马来酰亚胺及其类似物的设计、合成及生物活性研究

【摘要】：Staurosporine是一类广谱激酶抑制剂,具有抗肿瘤、抗糖尿病、抗真菌和降血压等多种生物活性。一方面,staurosporine可能通过抑制PKC、Topo I和CDKs等而达到抗肿瘤活性；另一方面,staurosporine对GSK3β的抑制则产生抗糖尿病等作用。 本课题组在前期合成一系列双吲哚马来酰亚胺类衍生物作为PKC抑制剂的研究过程中,发现中间体1-甲基-3-氯-4-吲哚马来酰亚胺类化合物具有更好的体外抗肿瘤活性。由此,设计合成了25个新型的3-氯-4-吲哚马来酰亚胺类衍生物,并采用了1HNMR、MS进行了结构确证。体外的抗肿瘤活性研究表明,所合成的大部分3-氯-4-吲哚马来酰亚胺类化合物对五种肿瘤细胞株均显示了中等到强的抑制活性,其中对ECA-109细胞株具有与紫杉醇相似甚至更好的增殖抑制活性。马来酰亚胺环3位上的氯原子对增殖抑制活性是必需的。上述结果表明该类化合物具有较好的抗肿瘤活性,进一步的药理学测试还在进行中。 GSK3β参与生物体内多种信号通路,GSK3β抑制剂已被广泛地应用于研究对各种疾病的治疗如糖尿病、神经退行性疾病、肿瘤和炎症等。通过对staurosporine-GSK3β和马来酰亚胺类化合物1-6-GSK3β两个共晶结构的分析,在充分考虑马来酰亚胺类化合物构效关系的基础上,根据生物电子等排和环替换原理,用1,2-二氢吡唑-3-酮环替换马来酰亚胺环以保留其结构中有利于与GSK3β的Val135、Asp133氨基酸残基形成氢键作用的羰基及与羰基相连的NH药效团；在环的4-位引入吲哚片段,5-位引入苯环或吲哚片段,以保留能与GSK3β的疏水袋形区产生疏水相互作用的芳(杂)环药效团。根据上述设计思路,共合成了20个新型的1,2-二氢吡唑-3-酮类化合物,并采用1HNMR、MS进行结构确证。对所得到的化合物进行了体外GSK3β抑制活性筛选,结果表明：部分化合物显示了中等的抑制活性,化合物Ⅱ-54和Ⅱ-65对GSK3β的抑制活性最好,IC50值分别达到9.28和8.98μM。这类化合物因为没有较明显的细胞毒活性,可以作为治疗糖尿病或阿尔茨海默征的选择。