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数学肿瘤学的研究与应用:微环境的作用

朱秀委  
【摘要】:随着医学的不断进步,医疗卫生事业的不断发展,许多疾病都得到了控制甚至完全消灭。但有些疾病的研究却变得更加迫切,尤其是癌症。尽管在很早以前就有癌症的报道,对该疾病的大量研究还是从大约半个世纪前开始的。可以说,最早的癌症研究应该属于医学领域,因为对该病的认识严重不足,所以研究的重点都放在了临床的诊断与治疗上;而如今,随着交叉学科的快速发展,数学和工程的方法也逐步应用于癌症领域,因此,癌症研究也就成为了生物医学工程领域的一个课题。而临床、试验数据的海量化,实验设备和生化试剂的成本级数递增,也迫切需要有一种更高效、更廉价、更易重复的方法出现。于是,数学肿瘤学就应运而生了。虽然在模型建立和验证时,仍然十分依赖于临床实验数据,但是数学肿瘤学极大的推动了该课题的发展,不但节约了人力、物力、财力,而且在海量数据统计分析、发病机理和疾病发展预测方面,都发挥了重大作用。也正因为如此,之前不被看好的数学肿瘤学,才在近年来逐渐被临床医生和实验研究人员接受。 对癌症的建模应该是多尺度的,目前大致可以分为三层:分子层次,细胞层次和组织层次。分子层次包括基因转录和蛋白表达、信号通路的信号传递等,对这些过程的建模主要是用一系列的化学反应平衡方程来表示,在给定初始值和测定参数值的情况下,分析各个成分随时间的变化情况。细胞层次描述单个细胞的特性,包括生长、休眠或凋亡,分裂速度、消耗营养的快慢,是否进行分化等,主要通过分子层次的仿真结果来判定。组织层次包括细胞间的相互作用,细胞与细胞周围的生长因子、激素或养分之间的相互作用,建模的方法是用一系列的常微分、偏微分方程组来描述细胞的运动、营养的衰减吸收等过程。根据研究目的的不同,肿瘤模型也可以分为一维、二维和三维等不同的层次:一维模型快速而经济,能方便的给出各种成分随时间的变化情况;二维三维模型能给出各个成分的空间分布情况,有利于更直观和精确的了解发展过程,其缺点是计算量大,对计算机和数值算法的要求较高。 哲学上说,任何事物的发展是由内因和外因共同作用的。这句话也适用于癌症。尽管最初的研究倾向于强调癌症发生的内因性,认为基因突变是其发生的原因;近些年来,越来越多的研究表明,外部因素也极重要的影响着癌症的发生。特别的,在本研究中谈及的外部因素主要是肿瘤微环境,也就是肿瘤组织周围的各种细胞成分与非细胞成分的整体。与正常细胞一样,肿瘤细胞也需要有营养物质、生长因子和成纤维细胞等成分,为其存活和增生提供必要的能量、信号和支架等。因此,肿瘤的生长过程可以说与肿瘤微环境之间的相互作用是从不间断的。让我们试想,假如能够通过数学建模的方法来定量描述这些相互作用,并能通过计算机仿真,预测某个特定肿瘤会如何发展,以及该用什么治疗方法去控制甚至是消除,那么,癌症或许就没那么可怕了。事实上,这就是本研究的最终目标。 论文完成的主要研究工作包括: 一、数学肿瘤学的进展和理论框架研究 系统的总结和分析了目前数学肿瘤学的研究进展。首先介绍了癌症研究发展史,给出癌症的定义、分类以及目前的临床统计情况。其次给出数学肿瘤学的定义,并探讨了相关数学模型的发展过程和未来的发展方向。针对癌症的不同发展阶段,我们总结了相应数学模型的建立过程,并给出典型例子来详细说明。然后介绍了目前在癌症研究领域处于领先地位的各个小组,并大致描述并总结了他们所做工作的重点和取得的成果。最后提出了一个实验手段与数学方法紧密结合的多尺度癌症建模的理论框架。 二、乳癌的数学建模与仿真研究 作为数学肿瘤学的实际应用,我们研究了人体乳癌发生、发展和药物治疗的过程。我们首先描述了乳癌细胞、干细胞微环境、内皮生长因子受体信号通路和药物成分之间的关系,然后用一组微分方程组的区间模型来定量计算乳癌发展过程中各个成分的变化情况。本文首次将肿瘤干细胞微环境的作用考虑到乳癌的仿真模型中来。仿真结果表明,我们的数学模型十分稳定,能很好的考虑干细胞、微环境、信号通路以及药物作用,与临床实验观察的结果十分接近。最后,我们也利用该模型进行了一系列的理论治疗仿真,并提示了干细胞微环境在临床治疗上的重要意义。 三、骨髓增生异常综合症的数学建模与仿真研究 在分析和总结骨髓增生异常综合症的临床数据后,我们提出了一种简化的区间模型来描述该病症。该模型主要包括骨髓和外周血两个区间,每个区间内又包括正常的和异常的两类细胞,处于骨髓内的干细胞通过分化形成各种血细胞进入到外周血中,而外周血中细胞数量的多少反过来又影响干细胞的增生和分化。在归纳和抽象临床实验知识的基础上,我们首次将干细胞龛的概念引入到该病的数学建模中来。我们用一组常微分方程来描述该病症的发生发展过程,并通过提出一种可能的治疗方法来控制甚至治愈该病。模型仿真结果显示,我们的模型简单、稳定,却能很好的阐释MDS可能的发生机制和并提供可能的治疗方案。


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