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手性3-羟基吡啶-4-酮类铁离子螯合剂的设计、合成及生物活性筛选

李智  
【摘要】:地中海贫血症是一种罕见遗传病,主要分为α型和β型,其中重型β型地中海贫血症是致命性极大的疾病。β型地中海贫血是由β-珠蛋白基因及其调控序列的突变或缺失导致β亚基合成减少或完全停止,造成患者血红蛋白水平降低,引起溶血性贫血。我国广西、广东、海南、云南等地是β型地中海贫血高发区。 目前重型p型地中海贫血的主要治疗手段是“输血+祛铁药物”,重型β型地中海贫血患者需定期大量输血以维持有效红细胞量,大量铁元素随输血进入患者体内,由于人体没有排除过量铁元素的机制,铁元素在患者心脏、肝、脾等脏器积累形成铁过载,造成相应脏器的损伤、衰竭,最终导致死亡。若不接受治疗,或者只接受输血而不使用祛铁药物,患者在成年前死亡率相当高。目前重型β型地中海贫血症在治疗过程中所需的祛铁药物国际上仅有Desferioxamine、Deferiprone、Deferasirox三个药物,均属“孤儿药”。地中海贫血在我国的治疗费用很高,每个患者每年约需14000元输血费和16000元祛铁药物治疗费,且需终生治疗。当前中国尚无自主知识产权的祛铁药或仿制药,该类药物均依赖进口而导致药价居高不下。 针对地中海贫血及铁过载症的现状,设计合成了一系列手性3-羟基吡啶-4-酮类化合物,并通过核磁共振、旋光仪以及高压液相色谱确证化合物的结构和纯度。发现化合物(R)-3-羟基-1-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(代号CN128)与临床一线口服药物Deferiprone(CP20)比较具有明显的优势,主要表现在以下几个方面:1)祛铁效果好:CN128对铁过载大鼠模型的祛铁效果比Deferiprone高3倍左右。2)口服生物利用度高:肝微粒体代谢研究表明,CN128在人及不同动物肝微粒体中I相代谢及II相葡萄糖醛酸化代谢失活率均很低;大鼠药动学结果显示,CN128口服生物利用度95.2%。3)毒性低,安全范围大:在小鼠口服急性毒性试验中,CN128 LD50为2.19 g/kg,剂量为Deferiprone的2倍。在Beagle犬口服长期毒性初步试验中,CN128以每天0.25 g/kg连续口服一个月,Beagle犬表现正常,未见明显毒性。因此CN128安全性好,具有很好的成药性。


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