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婴幼儿体外循环术后肺损伤早期预警与防御素家族基因拷贝数多态性研究

刘喜旺  
【摘要】:第一部分小婴儿和新生儿体外循环术后长期机械通气的围术期危险因素分析 研究背景及目的: 儿童心脏手术后长期机械通气常常引起术后各种并发症的发生率和死亡率增加,导致ICU滞留时间的延长和医疗资源的消耗。而目前对于导致新生儿及小婴儿心脏术后长期机械通气的高危因素研究甚少。通过筛选导致小婴儿及新生儿体外循环手术后长期机械通气的围术期危险因素,分析CPB术后长期机械通气患儿的早期临床特征,有助于临床医生提高对体外循环术后肺功能障碍及损伤危险因素的认识,早期进行预防及治疗,降低体外循环术后肺损伤的发生率,减少机械通气时间。为小婴儿及新生儿体外循环手术后肺损伤的早期预警提供科学的理论依据。 研究方法: 本研究为回顾性、观察性的研究。将年龄小于3月的小婴儿和新生儿纳入本研究,收集其围术期临床资料。将机械通气时间≥72小时的患儿纳入长期机械通气组,机械通气时间72小时的患儿纳入非长期机械通气组。单因素分析比较两组患儿临床资料的差异,然后采用多因素逐步法logistic回归模型分析导致长期机械通气的独立危险因素。绘制受试者工作特征曲线(ROC),并计算曲线下面积(AUC),评价该回归模型对小婴儿和新生儿体外循环术后长期机械通气的预警价值。所有统计学分析采用SPSS16.0软件进行分析,p0.05为有显著性差异。 研究结果: 在2001年-2007年,共有216例患儿的临床资料被纳入、并进行统计,其中包括42例新生儿。排除资料不全,早产儿和术后24小时内死亡的患儿44例,余下172例患儿纳入本研究。其中61例患儿术后需要机械通气时间≥72小时。长期机械通气的发生率为35.4%。长期机械通气组患儿的呼吸机使用时间中位数为150(72-600)小时,而非长期机械通气组患儿的呼吸机使用时间中位数为28(4-70)小时。Logistic回归多因素分析示先天性心病手术风险分级(OR6.60,95%CI1.08-40.29P=0.041),院内获得性肺炎(OR54.78,95%CI5.72-524.36P=0.001),术后低心排出量综合征(OR37.06,95%CI3.99-344.31P=0.001),术后体内液体正平衡(OR10.06,95%CI1.19-95.15P=0.032)以及拔管失败(OR15.61,95%CI1.37-178.53P=0.027)是导致术后长期机械通气的独立危险因素。上述五项危险因素对长期机械通气预警模型的ROC曲线下面积0.94(0.896-0.973)。 研究结论: 本研究表明,小婴儿及新生儿体外循环手术后长期机械通气具有较高的发生率。先天性心病手术风险分级,院内获得性肺炎,术后低心排出量综合征,术后体内液体正平衡以及拔管失败是导致新生儿及小婴儿心脏手术后长期机械通气的独立危险因素。这些危险危险因素对小婴儿及新生儿体外循环手术后长期机械通气、肺损伤具有较高的预警价值。 第二部分婴幼儿体外循环术后急性肺损伤早期预警的初步研究 研究背景及目的: 体外循环术后急性肺损伤是婴幼儿心脏术后常见的并发症和死亡原因。本研究拟观察婴幼儿体外循环围术期血浆中可溶性晚期糖基化终末产物受体和钙结合蛋白S100A12的水平变化,探索婴幼儿体外循环术后急性肺损伤发生的发展的早期预警指标。 研究方法: 本研究为前瞻性的病例对照研究,经浙江大学医学院附属儿童医院医学伦理委员会同意批准,将2011年5月1日至6月31日在浙江大学附属儿童医院在体外循环下行心内畸形矫治术的先天性心脏病患儿纳入本研究。参考1994年欧美联系会议制定的急性肺损伤诊断标准,根据患儿术后是否出现急性肺损伤,将患儿分为急性肺损伤组和非急性肺损伤组。均与患儿法定监护人签订知情同意书,在术前,体外循环前,体外循环后,术后1小时、12小时和术后24小时获得患儿全血2m1。采用ELISA方法检测血浆中可溶性晚期糖基化终末产物受体和钙结合蛋白S100A12的浓度。Student's t检验或Mann-Whitney U检验检测两组之间各指标的差异。应用多因素逐步Logistic (stepwise logistic)回归模型分析可溶性晚期糖基化终末产物受体和S100A12与急性肺损伤发生发展的相关性,以受试者工作特征曲线(ROC)及曲线下面积(AUC)评价两个生物学指标的回归模型对急性肺损伤的诊断预警价值。所有统计学分析采用SPSS16.0软件进行分析,p0.05为有显著性差异。 研究结果: 在本研究期间共有58例年龄3岁符合本研究纳入标准的、在体外循环下行心内畸形矫治术的先天性心脏病患儿,其中16人发生急性肺损伤。体外循环结束后,血浆中可溶性晚期糖基化终末产物受体和钙结合蛋白S100A12的浓度较术前明显升高(p0.001),并且在术后24小时仍维持较高水平。通过多因素回归分析显示,体外循环术后血浆中可溶性晚期糖基化终末产物受体是术后急性肺损伤发生的独立危险因素(OR1.088,95%CI1.011-1.171,P=0.025)。体外循环术后血浆中可溶性晚期糖基化终末产物受体和S100A12的浓度与术后肺损伤程度明显相关(P0.05),并且与机械通气时间、住ICU时间和住院时间明显相关(P0.05)。 研究结论: 本研究表明,体外循环术后血浆中可溶性晚期糖基化终末产物受体和S100A12的浓度明显升高,其升高水平与肺损伤程度明显相关。血浆中可溶性晚期糖基化终末产物受体是婴幼儿体外循环术后早期可靠的预警指标。 第三部分防御素家族基因簇拷贝数多态性与婴幼儿体外循环术后肺损伤易感的相关性研究 研究目的: 通过病例—对照关联研究,探讨8p22-23区域防御素基因簇拷贝数多态性与婴幼儿体外循环术后急性肺损伤的易感和预后的相关性,阐述机体重要的免疫防御分子—防御素在急性肺损伤发生发展中的作用,为急性肺损伤的个体化免疫调节治疗探寻新靶标,寻找婴幼儿体外循环术后急性肺损伤超早期预警指标。 研究方法: 经浙江大学医学院附属儿童医院医学伦理委员会同意批准。依据1994年北美与欧洲ARDS专题联席会议(NAECC)制定的急性肺损伤诊断标准,将体外循环术后在外科监护病房(SICU)中符合急性肺损伤诊断标准的83例患者纳入本研究中,同时,另外同时期186例未发生术后肺损伤的患儿作为对照。通过实时定量PCR方法检测两组患儿(均为汉族人群)α-防御素DEFA1/DEFA3基因和β-防御素DEFB4基因的拷贝数变异,ELISA法检测围术期血浆中α-防御素和β-防御素水平变化情况,采用病例-对照关联方法分析防御素基因拷贝数多态性与急性肺损伤易感和预后的相关性。拷贝数分布差异用χ2检验或Fisher's exact检验;两组间血浆浓度的差异采用Student's t检验。所有统计学分析采用SPSS16.0软件进行分析,p0.05为有显著性统计学差异。 研究结果: 急性肺损伤组患儿中男性49例(59%),女性为34例(41%),平均年龄(±SD)为12±5.3月;对照组患儿中的男性有102例,女性有84例,平均年龄(±SD)14±7.6月。体外循环使血浆中α-防御素浓度迅速升高(P0.001),但是对血浆中β-防御素水平无影响。急性肺损伤组患儿血浆中α-防御素在体外循环结束后明显高于对照组(P0.05)。在对照组,DEFA1/DEFA3基因拷贝数在2-15之间,拷贝数中位数为7;急性肺损伤组DEFA1/DEFA3基因拷贝数分布在2-12之间,中位数为5,两组之间DEFA1/DEFA3基因拷贝数分布无统计学差异(P0.05)。在对照组,DEFB4基因拷贝数在2-13之间,拷贝数中位数为5;ALI组DEFB4基因拷贝数分布在2-12之间,中位数为5,两组之间DEFB4基因拷贝数分布无统计学差异(P0.05)。 研究结论: 本研究首次报防御素家族基因拷贝数多态性与婴幼儿体外循环术后急性肺损伤发生发展的相关性。α-防御素DEFA1/DEFA3和β-防御素DEFB4基因拷贝数多态性与急性肺损伤的发生均无关联。体外循环结束后α-防御素水平与急性肺损伤发生有关,且对照组α-防御素1-3基因拷贝数有比ALI组拷贝数大的趋势,因此,有必要进一步加大样本量来证实这一推测。


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