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血小板相关因素在心血管系统疾病中的作用研究

吴一华  
【摘要】:第一部分苯并芘促进血小板介导的血栓形成的机制研究 目的 研究香烟烟雾主成分苯并芘(BaP)对血小板介导的血栓形成机制的影响,筛选相关的作用靶点,并在模式动物(小鼠)中验证相关效应。 方法 1.血小板聚集仪检测BaP对不同刺激剂诱导的血小板聚集的影响; 2.流动小室试验检测不同剪切率下BaP对血小板粘附的影响; 3. Western Blot检测BaP对血小板活化信号通路靶点蛋白的作用,并通过相应的抑制剂进行验证;流式细胞仪检测BaP对不同刺激剂诱导的血小板活化因子(P选择素,fibrinogen binding等)表达的检测。 4.利用C57BL/6J野生型小鼠构造急性血栓模型,验证BaP对急性心血管血栓形 成的作用。 结果 1.BaP对ADP介导的血小板聚集有显著的促进作用,但对凝血酶,胶原诱导的血小板聚集无明显的协同作用; 2.BaP在1000S-1的剪切率诱导下(模拟动脉血流剪切率),可显著增强血小板的粘附; 3. Western blotting筛选BaP作用于ADP诱导的血小板聚集的信号通路靶点蛋白,发现P38MAPK蛋白的磷酸化显著上调,同时BaP的促进作用可以被P38MAPK抑制剂SB203580所阻断,但对其他ADP下游的信号蛋白ERK, AKT, Src等蛋白的活化无显著影响; 4.流式细胞仪检测显示BaP对血小板P选择素,fibrinogen binding的表达有显著的促进作用; 5.BaP在氯化铁诱导的急性血栓模型(野生型的C57BL/6J小鼠)中,能显著地缩短血栓形成时间,并且形成稳定的血栓无复流状态; 结论 1.BaP对体外ADP诱导的血小板聚集,活化,粘附均有显著的促进作用,该作用可能部分通过影响ADP通路下游的P38MAPK磷酸化上调来实现; 2.BaP对急性血栓模型有明显的促进作用,使血栓形成时间缩短且稳固。 第二部分血小板功能相关标记物对冠心病患者的预测价值研究 目的 对心血管常规的血小板功能相关标记物进行筛选,对相应的冠心病人群进行随访,以找到对冠心病患者短期或长期预后具备独立预测价值,有效且可行的预测因子。 方法 纳入临床尚存在争议或未经研究的血小板相关标记物3个(入院血小板数,血纤维蛋白原水平,淋巴细胞百分比),各自确定冠心病患者组,健康志愿者对照进行长期随访,并联系同期国外主持类似研究的合作者进行数据合并,尽可能扩大样本验证结果,通过logistic回归分析,多元回归分析以及meta分析,筛选急性冠脉综合征患者的独立预测因子。 结果 1.高入院血小板数(350x109/L)对急性冠脉综合征患者的长期死亡率和不良心脏事件发生率(MACE)有独立预测作用,无论是短期还是长期随访,入院血小板数和急性冠脉综合征患者死亡率,MACE发生率均成U型量效关系。 2.入院血纤维蛋白原在急性冠脉综合征患者中的表达显著高于稳定性心脏病患者及健康对照组(P0.01),血纤维蛋白原的高表达(350mg/dl)对急性冠脉综合征患者的短期预后(1月)和长期预后(2年)均有显著的独立预测作用。 3.淋巴细胞百分比的低表达(20%)对急性冠脉综合征患者的长期MACE有独立的预测价值。 结论筛选出3个在心血管临床切实可行且有效的预测因子:入院血小板数,血纤维 蛋白原水平,血淋巴细胞百分比,并确定了他们与急性冠脉综合征患者预后的相 关性,对临床预后相关因子的筛选和评分做了补充。 第三部分抗血小板药物阿昔单抗对糖尿病冠心病患者的疗效研究 目的 探讨合并糖尿病的冠心病患者在接受介入(PCI)手术时,在已服用噻吩并吡啶药物(氯吡格雷)负荷剂量的前提下,是否有必要加用阿昔单抗灌注的抗血小板治疗来改善其预后。 方法 搜索Medline, Embase, Cochrane database, ISI和CNKI数据库,同时联系慕尼黑心脏中心的Dr. Kastrati和Dr. Mehilli教授,获得ISAR-SWEET, ISAR-REACT, ISAR-REACT2和BRAVE-3四个临床试验的糖尿病亚组人群的原始数据,进一步分析在都接受氯吡格雷负荷剂量的患者中,联用阿昔单抗组和对照组之间短期,长期预后的差异(包括死亡率,血管再狭窄率,MACE及出血副作用)。 结果 对2607个糖尿病冠心病患者的研究结果显示,无论对接受择期PCI的稳定性冠心病患者,还是接受直接PCI的急性冠脉综合征患者,在已接受噻吩并吡啶药物(氯吡格雷)负荷剂量的前提下,联用阿昔单抗无显著作用:稳定性冠心病患者:RR1-month:0.93,95%CI:0.60-1.44;RR1-yrar:0.95,95%CI:0.81-1.11;急性冠脉综合征患者:RR1-month:1.05,95%CI:0.70-1.57;RR1-year:0.98,95%CI:0.80-1.21).在以上人群中,死亡率,再发心梗率,血管再狭窄率也无明细改善.唯一可能带来的好处是改善稳定性冠心病患者的一年靶病变血运重建率(TLR)。安全性方面,尽管大出血风险与对照组相似(RR:0.83,95%CI:0.27-2.57),阿昔单抗的灌注甚至可能带来更高的小出血风险(RR:2.94,95%CI:1.68-5.13,P0.001). 结论 联用阿昔单抗灌注治疗在已接受噻吩并吡啶药物(氯吡格雷)负荷剂量的糖尿病冠心病患者中,无显著的额外效果,该结论对目前临床现行指南的修订和下一步临床试验的进行有较大的参考价值。


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