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强化混合超临界流体辅助雾化技术制备超细微粒的应用基础研究

王琪  
【摘要】:超细微粒在药物剂型中的设计和应用是微粒及药剂学研究的热点和难点,它的开发具有广泛的应用前景和潜在的巨大经济效益。将药物或医用聚合物制备成形貌及粒径可控的超细微粒,并应用至药物剂型中,可显著改善传统制剂、缓释制剂及靶向制剂的给药效果。超临界流体辅助雾化技术(SAA)是一种利用超临界流体与溶液相互作用制备超细微粒的新型有效的绿色制备方法,具有无溶剂残留、操作条件温和、产品性能易于控制,可连续操作,并能够处理水溶性、脂溶性及热敏性物质等优点,应用前景极为广阔。但该技术尚处在发展阶段,应用对象还较为单一,多集中在脂溶性和水溶性抗生素微粒的制备,机理研究仍为空白。 本文通过对相对成熟的超临界抗溶剂造粒技术(SAS)进行深入分析,得到了其发展和完善的问题所在。以此为主线,借鉴SAS系统的实验检测和机理分析手段,分析了SAS与SAA的区别与联系,按照“技术改进→工艺研究→机理研究”的基本思路展开,对SAA的关键机理进行了探究和阐释,解决了工程稳定性、有机体系最优条件的选择及水体系应用对象的拓展等关键性问题,同时提出了胆固醇结晶成粒机理和蛋白质成壳成粒机理,为小分子难溶药物和高价值药用蛋白的微粒化提供技术指导。 通过Peng-Robinson状态方程两种范德华混合规则vdW-l和vdW-2对较广温度范围内的C02-丙酮,C02-乙醇,C02-甲醇,CO2-二氯甲烷等常用超临界流体辅助雾化(SAA)体系汽液平衡进行关联计算,计算值与实验值符合较好,并得到最优的汽液二元相互作用参数。将该参数,用于计算溶有SC-CO2的有机液相的体积膨胀率。在本课题组已建立的引入水力空化混合器的强化混合超临界流体辅助雾化技术(SAA-HCM)的基础上,以胆固醇为模型药物,建立了胆固醇微粒形貌与液相体积膨胀率之间的联系。将液相体积膨胀率作为一种简单且实用的热力学判据,用于指导SAA-HCM过程,协助选择最优的溶剂和操作条件,阐释SAA过程的基本规律,并推广至已有的SAA有机溶剂造粒体系。运用该判据,以丙酮、乙醇和甲醇为溶剂,成功制备得到了粒径分布窄、表面光滑、界面清楚的胆固醇微球。该判据对缺乏物性数据的中药物质微粒的制备特别有效。 以水为溶剂,探究了SAA-HCM技术制备水溶性壳聚糖及纤维素硫酸钠微粒的可行性。考察了混合器温度、压力、C02/液体溶液质量流量比、溶液浓度、聚合物分子量、沉淀器温度等操作条件对微粒形貌、粒径分布及结构的影响。通过合理设计实验条件,成功制备了水溶性聚合物微粒,微粒球形度高、表面光滑、界面清晰、分散性良好、无起皱和凹陷现象、粒径小且分布均匀,可控制在1.0-5.0μm之间,符合气溶胶肺部载药系统的要求。对聚合物微球进行一系列固态表征,经过SAA-HCM处理后的聚合物微粒在主要结构上没有发生明显的变化,但结晶度及热稳定性略有下降。与SAA过程相比,SAA-HCM制备得到的微球形貌更均一,粒径分布更均匀。 以水为溶剂,研究了SAA-HCM技术制备水溶性牛血清白蛋白(BSA)微粒的可行性。考察了混合器温度、压力、溶液浓度、沉淀器温度等操作条件对微粒形貌、粒径分布及结构的影响。通过合理设计实验条件,成功制备了水溶性蛋白质微粒,微粒的球形度高,表面光滑、界面清晰、分散性良好、粒径小且分布均匀,可控制在1.0-5.0μm之间,符合气溶胶肺部给药的要求。提出了BSA微球干燥固化的成壳物理模型。该模型能够很好阐释BSA微粒形貌多变的原因,并得到实验证实,可推广到具有表面活性的水溶性大分子微球的制备过程中。对蛋白质微球进行表征,经过SAA-HCM处理后的BSA微粒在主要结构上没有发生明显的变化,二级结构变化较小,存在少量的可逆变化。因此,SAA-HCM在制备高药用价值的水溶性蛋白质微球上极有潜力,可以满足肺部气溶胶给药的严格要求。 综上所述,通过合理设计操作参数,SAA-HCM技术能够成功制备脂溶性药物、水溶性聚合物及水溶性蛋白质超细微粒,微粒球形度高、分散性能好、粒径分布均匀,可满足不同药物剂型的需求,应用前景广阔。


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