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Ⅲ型PI3K调控NADPH氧化酶活性促进血小板活化和血栓形成

罗冬娇  
【摘要】:Ⅲ型PI3K仅能以PtdIns为底物催化产生PtdIns3P,通过募集含有FYVE和PX结构域的下游蛋白,在细胞自噬,新合成分泌型蛋白的分选及膜泡转运中发挥重要作用。在先前的研究中,我们发现饥饿或mTOR抑制剂雷帕霉素诱导下血小板产生Ⅲ型PI3K依赖的自噬现象,但其在血小板活化中的真正功能作用及机制未明。本研究通过建立Ⅲ型PI3K催化亚基Vps34血小板特异性敲除小鼠模型,联合常用抑制剂3-甲基腺嘌呤,分别对小鼠和人血小板的活化功能、血栓形成和潜在机制进行了研究。研究结果显示Ⅲ型PI3K在低浓度胶原和凝血酶诱导的血小板聚集及分泌,胶原包被模拟体内血小板的黏附,纤维蛋白原上的铺展,血块回缩等功能中均起着重要的正向调控作用。FeCl3诱导肠系膜动脉血栓模型中,与野生型小鼠相比,Vps34的缺失使得稳定性血栓形成时间延长两倍以上,但小鼠生理性止血功能未受影响。深入的研究发现Ⅲ型PI3K活性抑制使得Nox2 NADPH氧化酶重要胞浆亚基p40phox分子的质膜转位受阻,以及p40phox Thr154的磷酸化减少,进而影响NOX2复合物在血小板膜上的装配和活化,导致产物ROS生成减少,最终影响血小板的活化和血栓形成。


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