基于毒理基因组学的川楝子肝毒性研究

【摘要】：近年来,临床报道中药致肝损伤事件频发,中药肝脏毒性已成为中医药安全性领域的研究热点之一。中国药典(2010版)将川楝子标明为小毒中药,体内外研究均发现川楝子具有明显肝脏毒性。但是作为中药引发肝损伤的常见药物之一,川楝子的毒性物质基础及机制尚不明确。本论文以川楝子为研究对象,通过对给药后小鼠肝组织样本进行mRNA和microRNA(miRNA)的整合基因组学分析,结合血清生化和肝组织病理学结果,初步探明川楝子肝脏毒性的时效关系、量效关系及作用机制。论文主要包括以下三方面内容:(1)川楝子水提醇沉液致小鼠肝毒性研究。结合常规生化、病理指标以及通过整合miRNA与mRNA两个表达谱芯片进行分析,发现川楝子水提醇沉液引起的小鼠肝脏毒性可能是由多个信号通路如氧化应激等导致的肝细胞死亡造成。(2)川楝子乙酸乙酯萃取物致小鼠肝毒性研究。结合常规生化和病理指标以及通过整合miRNA与mRNA两个表达谱芯片进行分析,发现乙酸乙酯萃取物引起的小鼠肝脏损伤具有量效关系,并且其毒性主要涉及了脂质代谢紊乱,同时也发现有大量药物代谢酶和核受体参与损伤过程。(3)川楝素致小鼠肝毒性研究。结合常规生化、病理指标和mRNA基因组学分析发现川楝素肝脏毒性具有量效关系;同时川楝素引起的小鼠肝脏毒性的mRNA和miRNA表达谱变化具有明显的时间依赖性。对于川楝素肝脏毒性机制的探讨,发现肝细胞坏死,脂质代谢紊乱是川楝素导致肝脏损伤的主要原因,线粒体的功能紊乱可能是损伤的原因之一;胆固醇的生物合成和p53信号通路等可能参与肝损伤后的再生修复过程。