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细乳液聚合制备载药纳米粒子及其抗肿瘤性能研究

李晓军  
【摘要】:化学治疗是对抗癌症的重要手段之一,许多临床常用抗癌药物存在着水溶性差、稳定性低、毒副反应严重等问题。纳米药物由于可以通过增强渗透滞留效应(EPR)富集于肿瘤组织,能够提高抗癌药物疗效、减少毒副作用。但目前报道的纳米药物制备方法存在步骤复杂、效率低、重复性差等缺点,制约了其产业化及临床应用的前景。针对这些问题,本论文研究开发了一种简单高效、可规模化制备阿霉素纳米药物的新方法。采用丙烯酰氯修饰碳酸亚丙酯齐聚物的端羟基,合成常温下为液态的寡聚碳酸亚丙酯双丙烯酸酯大分子单体,能够溶解分散疏水药物脱盐后的阿霉素,以聚乙二醇单丙烯酸酯为乳化剂,利用高速剪切获得具有纳米尺寸的细乳液,进一步通过细乳液自由基聚合制备物理化学性质稳定的阿霉素纳米药物。通过调节单体/乳化剂比例调控纳米药物的粒径,可制备多种不同纳米尺寸的组装体,采用动态光散射及透射电子显微镜表征了纳米药物的粒径及形貌。选用两类较为合适尺寸的纳米胶束,采用紫外-可见光分光光度计表征了阿霉素的包封率及载药量。以磷酸缓冲溶液模拟生理环境,研究了纳米药物的体外释药情况。通过体外细胞毒性实验评价未载药纳米粒子与纳米药物的生物相容性,结果表明载体纳米胶束具有良好的生物相容性,而纳米药物具有与同等剂量阿霉素原料药相近的细胞毒性,能够有效杀死癌细胞。通过流式细胞仪和激光共聚焦显微镜观察了癌细胞对纳米药物的摄取、吞噬情况以及阿霉素在癌细胞内的释放情况,结果表明纳米药物能够顺利进入癌细胞,并迅速释放出阿霉素。通过小鼠肿瘤模型的构建并采用近红外荧光造影考察了纳米药物的体内分布及肿瘤靶向能力,结果表明纳米药物不仅可以大量富集在肿瘤部位,而且未富集到肿瘤组织的纳米药物还可以通过肝脏和肾脏代谢排出体外,有效地降低药物的毒副作用。考察了纳米药物的体内抗肿瘤效果,结果表明在相同的给药剂量下,纳米药物组具有比阿霉素原料药组更显著的抑瘤效果,并且采用纳米药物治疗的荷瘤小鼠的体重没有明显下降,表现出较低的毒副作用。


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