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多官能度聚乙二醇衍生物的合成、凝胶化及其生物医学应用

高利龙  
【摘要】:聚乙二醇(PEG)是一类具有良好生物相容性的水溶性高分子,已被广泛应用于生物医用材料领域。线型PEG 一般通过环氧乙烷的阴离子开环聚合合成,只具有两个可反应的端基,且不可降解,其进一步的功能化和应用受到了限制。通过环氧乙烷与官能化环氧单体的阴离子共聚可以制备多官能化的PEG衍生物,已成为合成多官能化PEG的一种主要策略。但阴离子开环聚合条件苛刻,共聚单体种类少且缺少商品化产品,聚合产物不能降解等问题限制了这类多官能度PEG衍生物的广泛应用。本论文研究开发了一种合成PEG衍生物的新方法,通过寡聚乙二醇(OEG)与含官能团的二酸的“一锅”缩聚反应,直接合成了一系列多官能度可降解PEG衍生物,详细研究了这些PEG衍生物在生理条件下的凝胶化反应,并初步探索了其在生物医学领域中的应用。以双羟基OEG为大分子二醇,以硫代苹果酸(MSA)或马来酸酐(MAH)为含官能团二酸,使用三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)3)为高效选择性催化剂,在低温下(相比于传统缩聚反应)通过缩聚反应合成了两类分别含多个巯基或双键官能团的反应性PEG衍生物:聚硫代苹果酸寡聚乙二醇酯(POEGMS)和聚马来酸寡聚乙二醇酯(POEGM)。这些PEG衍生物具有较高的分子量,良好的水溶性和可降解性。利用Sc(OTf)3也能够催化开环聚合的特性,首先调控缩聚单体投料比控制产物端基为羟基,缩聚完成后再向反应体系中加入ε-己内酯(CL),缩聚产物的端羟基能够在Sc(OTf)3的催化下继续引发CL的开环聚合。这样通过“一锅两步”法能够合成两亲性的PEG衍生物:聚己内酯-聚硫代苹果酸寡聚乙二醇酯-聚己内酯(PCL-b-POEGMS-b-PCL)和聚己内酯-聚马来酸寡聚乙二醇酯-聚己内酯(PCL-b-POEGM-b-PCL)三嵌段共聚物。上述PEG衍生物在合成过程中不需要对反应性基团进行保护和脱保护,有利于低成本规模化制备。近年来巯-烯“点击”反应在制备功能性生物医用高分子材料上得到了广泛应用,其在类似人体生理条件下反应的高效性已被用于制备可注射水凝胶。本论文研究了 POEGMS和POEGM在生理条件下的凝胶化反应,并将制备的水凝胶作为防治术后腹腔粘连的屏障涂层。体外细胞实验表明该水凝胶及其前体对人膜间皮细胞(MeT-5A)具有良好的生物相容性。通过将水凝胶植入腹膜和肠壁受损的大鼠腹腔内,经过14天的伤口愈合后发现,注射了该水凝胶的实验组大鼠的粘连程度明显小于对照组。该PEG水凝胶有望成为一种可商品化的术后防粘连材料。包埋药物的水凝胶在疾病的局部治疗上具有高病灶药物浓度、长效释放和毒副作用小等优点。本研究将水溶性抗癌药盐酸阿霉素(DOX·HCl)溶解在POEGMS和POEGM的PBS溶液中,通过生理条件下的巯-烯“点击”反应制备了包埋DOX-HCl的载药水凝胶。试管倒置法测定的凝胶化时间在十几秒到几十秒,表明该水凝胶能够作为可注射水凝胶;利用流变仪测定了凝胶的力学强度,其储能模量达到69 KPa;水凝胶的降解时间因前体浓度不同而不同,最长超过25天。pH为6.8和7.4条件下的体外药物释放表明DOX·HCl的释放受pH影响,在pH=6.8时,15天内的累计释放量为50%;而pH=7.4时,15天的累积释放量只有约25%。体外细胞实验表明该水凝胶的前体以及空白水凝胶具有很低的细胞毒性,而包埋了 DOX·HCl的水凝胶可以有效地杀死宫颈癌细胞(HeLa)。以上PEG水凝胶可以很好地包埋水溶性药物,但疏水性药物却难以在水凝胶中均匀分散。为此本研究利用疏水改性的两亲性三嵌段PEG衍生物PCL-b-POEGM-b-PCL增溶疏水药物布洛芬,将溶解了布洛芬的PCL-b-POEGM-b-PCL水溶液与POEGMS水溶液混合,在生理条件下原位凝胶化,制备了负载布洛芬的可注射PEG水凝胶。通过DSC和XRD测试发现,包埋布洛芬的水凝胶无布洛芬的熔融峰和结晶峰,说明布洛芬是以分子级别均一地分散在水凝胶中。流变测试表明,该水凝胶的储能模量可达到47.5KPa。体外释药实验表明,水凝胶中的布洛芬可持续释放达60小时以上。体外细胞毒性测试表明该水凝胶前体及空白水凝胶对HeLa细胞具有很低的细胞毒性,有望将其作为一种安全的载药植入材料用于相关疾病的局部治疗。对于像喜树碱(CPT)这种强疏水性药物,以上两亲性PEG衍生物并不能很好地将其分散。本研究通过调节OEG和MA的摩尔比,利用缩聚反应制备了两端为羟基的DH-POEGM,经由三光气偶合法将CPT键合到凝胶前体DH-POEGM两端,合成了水溶性喜树碱前药CPT-POEGM,通过与POEGMS在生理条件下的巯-烯“点击”反应,原位制备了可注射CPT-PEG水凝胶键合物。水凝胶在365 nm紫外灯下可发出明亮的蓝色荧光,表明喜树碱均匀分布在凝胶中。流变测试表明,该凝胶的储能模量最高可达51 KPa。体外降解和药物释放实验表明,喜树碱的释放和凝胶的降解是同时发生的,这能够有效避免药物释放完成后残留的空白凝胶吸收新注射凝胶释放的药物。体外细胞实验表明,该CPT-水凝胶键合物可以有效地杀死人肝癌细胞(HepG2),而空白凝胶则具有良好的生物相容性。在巯-烯“点击”反应的基础上,探索了巯-环氧在生理条件下的“点击”反应及其在可注射水凝胶中的应用。利用N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)与甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)的自由基共聚合,合成了含多个环氧基团的水溶性聚合物P(DMA-co-GMA)。POEGMS与环氧丙烷在类生理条件下的模型反应表明,1分钟内巯基转化率超过30%,10分钟内巯基的转化率接近100%,说明巯-环氧“点击”反应在生理条件下的可行性和高效性。试管倒置法测定的凝胶化时间为30到100秒,快速凝胶化表明巯-环氧反应可应用于可注射水凝胶的制备。体外细胞实验表明,凝胶前体和水凝胶都具有很低的细胞毒性,不会抑制细胞的生长,该水凝胶有望成为一种新型的可注射材料应用于生物医学领域。PEG良好的水溶性使其制备的水凝胶在宏观上呈现脆性。本研究基于PEG20-PPG70-PEG20二丙烯酸酯(P123DA)与PEOGMS通过巯-烯“点击”反应在生理条件下凝胶化,制备了具有一定韧性的PEG水凝胶。由于PPG链段在水中的聚集收缩,使制备的水凝胶能够通过PPG链段的滑动抵抗外力作用,具有很好的韧性,该凝胶的最大拉伸强度超过250 KPa,断裂伸长率约为200-500%,同时也具有良好的压缩性能。往复循环拉伸实验表明该水凝胶具有良好的回复能力。


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