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iRGD修饰的载凡德他尼纳米药物对肝癌的治疗研究

王建国  
【摘要】:我国是病毒性肝炎高发国家,拥有9300万乙肝病毒携带者,每年新发肝癌约30万。肝癌在癌症病死率中高居第二位,早期诊断和手术切除是肝癌治疗最有效的手段,但由于肝癌起病隐匿,早期诊断率低,多数患者在临床诊断时因合并严重肝硬化或发生远处转移已失去手术治疗的机会。化疗是中晚期患者的主要治疗方法,但化疗药物选择性低,在对肝癌肿瘤细胞杀伤的同时,也会损伤患者的正常组织,造成毒副反应大、疗效差。纳米载药输送系统是近年来新兴的药物化疗研究新方向,它借助于高分子材料,通过物理吸附或包裹药物分子,将药物输送至病患位,定时定位定量发挥药物疗效。纳米药物微球具有安全无毒、靶向传递、可控缓慢释放等特点,有望替代治疗药物的传统给药方式,通过有效降低化疗药物用量,增强药物在肿瘤部位蓄积,大大提高药物的利用效率,增强疗效的同时减少对正常组织的毒副反应。纳米药物的独特优势使其具有广阔的发展前景和临床应用价值,因此,开发具有高抗肿瘤活性的新型纳米药物,并深入研究其疗效和作用机制将有效提高肝癌患者的生存率,为肝癌的综合诊治提供新策略。针对特定的病变位点的分子靶向药物已被证明临床肿瘤治疗的有效手段;然而,大多数目前可用的药物水溶性极差,需要口服给药,从而导致低生物利用度和由于用药剂量大所造成的毒副作用。通过合理设计将这些药物包裹并进行全身静脉用药可能为抗癌疗法带来新的变革。在本课题研究中,我们使用高分子聚合物制备载凡德他尼纳米药物,并通过静脉输送的方式开展体内抗肿瘤研究。我们采用PEG-PLA和凡德他尼进行共组装形成水溶性纳米粒,并应用电镜、DLS、体外释放实验鉴定其表征和释放性质。然后利用Cell Counting Kit-8(CCK-8)、流式细胞凋亡实验、流式细胞周期实验、Transwell细胞侵袭转移实验、血管形成实验检测纳米药物在调控肝癌细胞增殖、凋亡以及HUVEC侵袭转移和血管形成中的作用。通过在体裸鼠皮下瘤模型实验观察纳米药物对HCC细胞体内抗肿瘤疗效。研究结果发现NP-vanib可有效抑制肝癌细胞增殖和HUVECs的生长转移及血管形成。在静脉内注射NP-vanib到小鼠异种移植肿瘤模型比vanib的口服给药更有效的抑制肿瘤生长。此外,通过对纳米颗粒的模块化设计,载药颗粒可以很容易地与IRGD结合,进一步改进了这些vanib载药纳米粒的体内应用性能。我们的结果表明,通过纳米载药体系重新制备分子靶向治疗药物并进行静脉用药,可显著改善目前可用的口服用药的抗癌疗效。


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