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探索肝内胆管癌微创治疗可行性及胆管细胞驱动肝再生机制

魏芳强  
【摘要】:第一部分:探索肝内胆管癌微创治疗可行性目的:肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是少见的肝脏恶性疾病。目前,微创手术(即腹腔镜手术)用于治疗ICC的相关研究较少,且都集中在小孤立ICC病灶治疗的研究上。微创手术治疗大(≥5cm)或者多发(≥2)ICC最主要的担忧是在腹腔镜下:是否能完整切除ICC病灶、留下足够的切缘,肿瘤是否容易发生破裂,是否会发生不可控制的出血及肿瘤种植,以及能否完成淋巴结清扫等。本部分研究旨在探索微创手术在治疗大或多发ICC的可行性、疗效和肿瘤学效益。方法:选取2004年5月至2016年1月间接受肝切除术的50例ICC患者。其中12例患者接受微创手术治疗大(≥5cm)或者多发(≥2)ICC(A组),18例接受微创手术治疗小孤立ICC患者(B组),20例接受开放手术治疗大或者多发ICC(C组)。比较各组围手术期结果及长期肿瘤学疗效。结果:与B组相比,A组患者T1肿瘤患者比例更低(58.3 vs.100%;P = 0.006),术后住院时间更长(14 vs.9天;P=0.039);两组在手术时间,术后出血,手术切缘大小,接受淋巴结清扫术比例,中转开腹率及发病率等无显著差异。微创手术治疗ICC过程中并未发现危及生命的严重并发症,也没有观察到病死率。术中无肿瘤破裂或弥散,术后无切口肿瘤种植发生。在中位随访22个月后,两组在3年总生存率(56.3 vs.59.5%;P0.05)及无复发生存率(43.8 vs.50%;P0.05)均无显著差异。相似地,A组和C组在围手术结果及长期疗效均无显著性差异。结论:微创手术用于治疗大或者多发ICC,在技术上是安全、可行的,并且肿瘤学疗效良好。未来更大的设计良好的临床试验值得被期待来研究这个话题。第二部分:探索胆管细胞驱动肝再生机制目的:在一般肝再生过程中,新生成的肝细胞来源于先前存在的肝细胞。然而,当肝细胞复制严重受损时,胆管上皮细胞(biliary epithelial cells,BECs)将去分化成肝脏前体细胞(liverprogenitorcells,LPCs),后者继而分化为肝细胞或胆管细胞,帮助肝脏体积恢复,这个过程也叫胆管细胞驱动肝再生。目前,胆管细胞驱动肝再生机制仍不清楚。通过运用斑马鱼胆管细胞驱动肝再生模型,我们进行了基因和化学药物筛选,进而探索胆管细胞驱动肝再生过程中相关机制。方法:运用Tg(fabp10a:CFP-NTR)转基因背景鱼,以及利用RNA-seq数据,我们筛选了在胆管细胞驱动肝再生过程上调的9个基因,这些基因包括basp1,egfra,erbb2,dusp5,hbegfahbegfb,pprc1,tfe3a和TWEAK。同时我们筛选探索了 4种不同化合物在胆管细胞驱动过程中的潜在作用。通过Tg(Tp1:H2B-mCherry)及Tg(Tp1:VenusPEST)转基因来显示胆管细胞。肝脏体积大小用fabp10a:CFP表达情况定量。肝脏标记物用免疫荧光及整胚原位杂交显示。结果:上述9个基因的突变体在胆管细胞驱动肝再生过程中并未能呈现出任何表型缺陷。有趣的是,一种PI3K抑制剂LY294002可抑制肝再生过程。结论:运用斑马鱼胆管细胞驱动肝再生模型可进行基因和化学药物筛选;PI3K抑制剂可抑制胆管细胞驱动肝再生过程。未来更多的实验值得被期待来进一步探索PI3K/Akt信号通路如何调控胆管细胞驱动肝再生。


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