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整合素蛋白ITGA3在肝内胆管细胞癌中的表达及作用研究

黄宇  
【摘要】:肝内胆管细胞癌是起源于肝内胆管上皮细胞的一种肝脏恶性肿瘤,其发病率和死亡率仅次于原发性肝细胞肝癌。我国是个肝癌大国,肝内胆管细胞癌的发病率和死亡率亦位于世界前列。近年来随着对于肿瘤认识的深入、医疗水平的进步、多学科的频繁合作,以手术切除肿瘤为主的综合性治疗策略已取得良好的疗效。尽管如此,肝内胆管细胞癌的预后仍旧不能让人满意。肝内胆管细胞癌患者肿瘤手术完全切除后的5年生存率仅有20%~40%。失去手术根治机会的肝内胆管细胞癌患者,他们的中位生存时间常少于6个月。目前,我们对肝内胆管细胞癌发生发展的机制仍处于探索阶段。整合素蛋白是位于细胞膜表面蛋白质的一种。近年来证据显示其对在多种肿瘤发病过程中扮演重要角色。ITGA3(Integrinsubunit alpha 3)作为其中的一员,被报道在结肠癌、前列腺癌、黑色素瘤等恶性肿瘤中存在异常表达的现象,通过对肿瘤细胞的生物学行为产生影响,促进肿瘤的发生发展。目前,ITGA3在肝内胆管细胞癌中的作用和机制迄今为止尚未被报道。本研究中,我们首次探究整合素蛋白ITGA3与肝内胆管细胞癌的临床相关性与作用机制。第一部分整合素蛋白ITGA3(Integrin subunit alpha 3)在肝内胆管细胞癌患者组织中的表达及与临床病理特征相关性目的:本文旨在证实ITGA3在肝内胆管细胞癌患者组织中表达水平并探讨其与肿瘤临床病理特征的相关性。方法:运用免疫组化技术检测46对肝内胆管细胞癌患者肿瘤组织与癌旁肝组织切片中ITGA3的表达水平,同时分析ITGA3表达水平与患者临床病理特征的向关系,作出K-M生存曲线。结果:46对肝内胆管细胞癌患者临床组织切片免疫组化染色结果显示,与癌旁正常肝组织相比,32例(70%)患者癌组织中ITGA3表达上调,结合收集的临床资料统计分析显示ITGA3的表达水平与肿瘤的大小(p=0.034)、TNM分期(p=0.027)及有无淋巴结转移(p=0.034)密切相关。K-M生存曲线则表明高表达ITGA3的肝内胆管细胞癌患者总体生存时间相对较短(p=0.015)。结论:ITGA3在肝内胆管细胞癌癌组织中表达上调,并且与肿瘤体积、TNM分期、有无淋巴结转移及病人生存预后有一定的相关性。第二部分整合素蛋白 ITGA3(Integrin subunit alpha3)在肝内胆管细胞癌细胞系中的表达及与细胞生物学行为相关性目的:本文旨在证实ITGA3在肝内胆管细胞癌细胞系中表达水平并探讨其与细胞生物学行为的相关性。方法:运用Western-blotting方法检测ITGA3在肝内胆管细胞癌癌细胞株RBE、Hccc-9810、ccLp、HuccT-1中的表达水平。运用小干扰RNA(SiRNA)敲低ITGA3表达水平,建立相应的细胞株模型。运用克隆形成实验及EdU实验评估处理前后细胞增殖活性,运用流式细胞术分析ITGA3敲低细胞株细胞周期的变化,运用Western-blot方法检测敲低组和对照组细胞株相关周期蛋白的表达水平,并探讨其表达水平改变的潜在机制。运用transwell实验评估ITGA3敲低细胞株和对照组细胞株转移侵袭能力。结果:Hccc-9810、Hucct-1两种肝内胆管细胞癌细胞株较RBE及ccLp两种细胞株存在明显的ITGA3表达上调。克隆形成实验及EdU实验结果显示,小干扰RNA处理组较阴性对照组细胞增殖活性降低(HuccT-1中p0.05;Hccc-9810中p0.01)。细胞周期结果显示,小干扰RNA处理组较阴性对照组细胞G1期阻滞增加(HuccT-1中p0.01;Hccc-9810中p0.05),进入细胞周期下一阶段S期细胞减少(HuccT-1 中p0.01;Hccc-9810 中 p0.01)。Western-blot 实验结果显示小干扰RNA处理组较阴性对照组细胞,细胞周期蛋白CDK-2、4、6及cyclinD1、cyclinE1表达下降。transwell实验结果显示,小干扰RNA处理组与阴性对照组细胞在迁移和侵袭实验中穿透细胞数量均无明显差异。(HuccT-1中p0.05;Hccc-9810 中p0.05)。结论:ITGA3在肝内胆管细胞癌细胞株HuccT-1及Hccc-9810中表达上调,高表达的ITGA3有促进肿瘤细胞增殖及细胞周期进展的作用。高表达的ITGA3与肝内胆管细胞癌细胞转移侵袭能力不相关。


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