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海洋微生物来源具有生物活性的天然产物

Najeeb Akhter  
【摘要】:新药的优越性是显而易见的,尤其是抗生素,而最佳的药物来源仍然是天然产物。海洋环境使人们特别关注从微生物的显著多样性这一新来源中,寻找具有生物活性的天然产物。同样,发现新型次生代谢物最适用的目标是解决耐药病原体的问题。此外,海洋真菌和细菌是善于合成次生代谢物的生产者之一,对于发现新型药物非常重要。据报道,成千上万的生物活性次生代谢产物被合成,而海洋微生物是主要的生产者,这些次生代谢产物表现出一系列的生物活性,包括抗菌、抗真菌,抗癌,抗肿瘤,细胞毒性等等。然而,在生物体合成的化学物质中,只有一部分的基因能在体外正常转录,这涉及微生物菌株的特殊培养方法。而另一方面,许多生物用于合成次生代谢产物的基因仍然不活跃,在现有实验室条件下无法表达,从而严重限制了微生物通过发酵获得的产物多样性。全基因组测序数据揭示了海洋微生物基因组中存在大量的沉默基因簇,这些基因簇可能对次生代谢物进行修饰。与此同时,化学诱导能刺激未表达或表达不强的基因簇的表达,这些基因簇编码海洋微生物(细菌和真菌)中的生物活性代谢物。因此,微生物的化学诱导方法可能会显著地提高现有化合物的产量并积累新型化合物,而这些新型化合物在菌株的常规培养中是被无法检测到的。在本文中,通过研究真菌和细菌等海洋微生物所产生的具有抗菌活性次生代谢物,并阐明其独特化学结构。除此之外,我们还着重于海洋微生物次生代谢产物的化学诱导。在本研究中,我们选取了 4个菌株NA-ZhouS1,XZ-2,Y-62和NB-ZhouS2,分别取自中国东部舟山海岸的热液喷口和海洋沉积物,并以其从代谢产物中分离得抗生素。聚焦海洋生物次级代谢物,本项研究阐释了来自舟山沿海地区Streptomyces pratensisNA-ZhouS1的分离和结构解析,包括新型化学诱导代谢物(Ni2+100 μM胁迫)以及已知化合物(1-6)。其中,新抗生素1和2对铜绿假单胞菌,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,肺炎克雷伯菌和大肠杆菌表现出抑菌活性,平均MIC值为16 μg/mL,而抑制枯草芽孢杆菌的MIC 值在 8-16μg/mL 左右。此外,取自热液蟹Xenograpsus testudinatus的海洋热液喷口曲霉菌属XZ-2菌株,经常规培养和钴处理培养,并成功从中分离得6个已知化合物,即ergosterol(7),diorcinol(8),(+)-curcutetraol(9),cyclopenol(10),7-methoxycyclopenin(11)和cottoquinazolineA(12)。此外以革兰氏阳性菌枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性菌大肠杆菌等3种典型的临床病原菌对已知化合物的抑菌活性进行评价。四环素和甲醇分别作为阳性对照和阴性对照,MIC值均为1μg/mL。已知化合物7-methoxycyclopenin(11)对大肠杆菌有抑制作用,MIC值约为32μg/mL,而cyclopenol(10)没有显示活性。diorcinol(8)表现出对金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的抑制活性,MIC值在16-32μg/mL。类似地,一种新型吲哚衍生物,2-(4-hydroxybenzyl)-1,7-dihydroxy-6-(3-methylbut-2-enyl)-1H-indene-1-carboxylate(13)以及已知化合物(14-24),从植物内生真菌Aspergillus flavipes Y-62的乙酸乙酯相中分离的得到,该真菌是从浙江舟山海岸采集的猪尾草茎中分离得到的。已知化合物包括2-O-methylbutyrolactonel(14),5个细胞松弛素衍生物,Z16(15),Z7(16),Z17(17),rosellichalasin(18),Z13(19),Z8(20),Z9(21),1 个双肽 aspergillazineA(22),1 个低分子量化合物 flavipin(23)和 N-benzoyl-L-phenyalaninol(24)。此外利用耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌和大肠杆菌菌株,对化合物13-22的抗菌活性进行评价。在测试的化合物中,化合物13的结构显示较弱的抑菌活性,相比于阳性对照四环素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA),MIC值为128 μg/mL,和抑制肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌,MIC值分别为32μg/mL。此外,从浙江舟山沿岸的海洋沉积物中分离出的放线菌NB-ZhouS2的乙酸乙酯相中,共获得9个已知化合物,包括环状四肽和生物碱。这些化合物为cyclo-[Leucyl-prolyl]2(25),N-acetyltyramine(26),cyclo-(L-Pro-L-Val)(27),cyclo-(R-Pro-R-Leu)(28),3-hydroxyacetylindole(29),cyclo-(4-methyl-R-Pro-S-Nva)(30),cyclo-(L-Pro-L-Phe)(31),cyclo-(L-Pro-L-Tyr)(32)and 4-methy1-5,6-dihydro-2H-pyran-2-one(33)。


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