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拟除虫菊酯、邻苯二甲酸酯暴露与女性卵巢功能减退的相关性研究

曹妙凤  
【摘要】:随着环境内分泌干扰物(endocrine disrupting chemicals,EDCs)的环境检出率和环境残留量逐年升高,EDCs对生态环境和人类健康的威胁愈发受到世界各国的广泛重视。其中,拟除虫菊酯类农药是一类广泛使用的杀虫剂,邻苯二甲酸醋(phthalates或称为phthalic acid esters,PAEs)是一类大量使用的增塑剂、柔化剂,以增加各种材料的耐久性和柔韧性。这两类化学品广泛存在于人居环境中,导致人群的持续暴露。体外研究表明,拟除虫菊酯和PAEs具有弱雌激素活性和抗雄激素效应,属于典型EDCs。动物实验表明,拟除虫菊酯、邻苯二甲酸酯暴露会损害卵巢功能,引起卵巢功能减退(primary ovarian insufficiency,POI)的相似症状。但是,这种关联是否适用于女性尚不清楚。因此,探究拟除虫菊酯、邻苯二甲酸酯暴露与女性罹患POI的相关性对全面评价这两类EDCs对女性生殖健康的风险有重要的现实意义。本论文的主要研究内容如下:(1)在本病例对照研究中,共招募了 172名POI患者和247名对照女性,检测了尿液中拟除虫菊醋的代谢产物3-苯氧基苯甲酸(3-phenoxybenzoic acid,3-PBA)和 4-氟-3-苯氧基苯甲酸(4-fluoro-3-phenoxybenzoicacid,4-F-3-PBA)的浓度,以及血清中POI相关激素卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、促黄体激素(luteinizing hormone,LH)和抗苗勒管激素(anti-Mullerian hormone,AMH)的浓度。使用非条件logistic回归探究拟除虫菊酯代谢产物与POI患病与否以及与POI相关激素的关联。结果显示,病例尿样中3-PBA的几何平均浓度为 0.372 μg/L(0.535 μg/g 肌氨酸酐),显著高于对照组(0.251 μg/L、0.390 μg/g)。女性尿液中3-PBA浓度与POI患病风险显著正相关[校正模型中:OR=2.344,95%CI:1.193-4.607,p=0.013]。分层分析显示FSH、LH与3-PBA浓度显著正相关,而AMH与3-PBA浓度显著负相关(所有趋势检验p值0.05)。本研究结果表明拟除虫菊酯暴露与女性罹患POI风险增加相关。(2)本研究还探究了邻苯二甲酸酯暴露与女性罹患POI的相关性。检测了研究人群尿液中8种邻苯二甲酸酯代谢产物的浓度,包括邻苯二甲酸单甲酯(mono-methyl phthalate,MMP)、邻苯二甲酸单乙酯(mono-ethyl phthalate,MEP)、邻苯二甲酸单异丁醋(mono-isobutyl phthalate,MiBP)、邻苯二甲酸单正丁醋(mono-n-butylphthalate,MnBP)、邻苯二甲酸单节基醋(mono-benzylphthalate,MBzP)、邻苯二甲酸单(2-乙基己基)醋(mono-(2-ethlyhexyl)phthalate,MEHP)、邻苯二甲酸单(2-乙基-5-酮基己基)醋(mono-(2-ethyl-5-oxohexyl)phthalate,MEOHP)和邻苯二甲酸单(2-乙基-5-经基己基)醋(mono-(2-ethyl-5-hydroxyhexyl)phthalate,MEHHP)。419 个样品(173 名 POI 患者与 216 名对照)中,除了 MBzP的检出率不到25%,其他7种邻苯二甲酸酯代谢产物检出率均超过60%,其中MiBP是平均浓度最高的化合物(61.374μg/g),其次是MnBP(52.655μg/g)、MMP(38.650μg/g)、MEP(28.211 μg/g)、MEHHP(22.433μg/g)、MEOHP(8.479μg/g)、MEHP(5.698μg/g)、MBzP(0.227μg/g)。尿液样本中病例组低分子量邻苯二甲酸酯代谢产物总和(∑4low-MWP)与8种邻苯二甲酸酯代谢产物总量(∑8PMs)高于对照组,但没有显著性。二元Logistic回归结果表明,经年龄、BMI、家庭年收入、教育水平等相关因子校正后,与最低四分位组相比,MiBP最高四分位组风险值升高至1.3倍,趋势检验呈显著正相关[最高四分位组:OR=1.379,95%CI:0.728-2.613;趋势检验p值=0.013]。健康对照女性血清中雌二醇(Estradiol,E2)水平与MMP、MnBP的尿液浓度显著负相关,E2水平随着∑4 low-MWP和∑8 PMs浓度的上升而下降(趋势检验p值0.05)。FSH水平与MiBP、MnBP、MEOHP、MEHHP等多数PAEs代谢产物浓度显著正相关,有明显的剂量效应关系,而且FSH水平随着∑4low-MWP、∑4high-MWP和∑8PMs浓度的增加而增加(趋势检验p值0.05)。但LH、AMH与PAEs浓度无显著相关性。研究结果表明PAEs暴露是影响女性卵巢功能的潜在环境危险因素。


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