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非可逆三嗪类化合物的设计、合成和抗肿瘤活性评价以及CO_2参与的N-甲酰化反应研究

刘欢  
【摘要】:癌症是仅次于心脑血管疾病影响人类健康的第二大“健康杀手”。在我国,癌症发病率也呈逐年上升的态势,这其中肺癌是发病率与致死率最高的类型。在肺癌患者中约80%患者属于非小细胞肺癌,临床上针对EGFR激活突变的非小细胞肺癌,使用靶向抑制剂药物已成为一线治疗手段。相比于传统的化疗方案,靶向抑制剂为患者提供了更好的生存质量与无进展生存期。但是,在靶向抑制剂使用的过程中,患者通常会在一年左右的时间产生耐药性。为了克服这一问题,EGFR靶向抑制剂已经经历了三代产品的更迭,同时,作用于EGFR变构区域的第四代抑制剂也初见苗头。即便如此,耐药性的根本问题仍未能得到有效解决,新的突变层出不穷。因此,寻找发现新作用模式的化合物来针对突变后的耐药肿瘤迫在眉睫。本论文受WZ4002(第三代EGFR抑制剂)与EAI045(第四代EGFR抑制剂)研究工作的启发,结合前期工作基础,构建了以三嗪为母核的化合物库,以期发现对耐药突变后的肿瘤细胞具有抑制活性的苗头化合物。深入研究活性化合物发现,虽然其作用靶标脱离了 EGFR蛋白,却对该信号通路的下游信号蛋白mTOR与ERK2有部分抑制效果。这类化合物在体外不同种属肝S9体系中保持了良好的代谢稳定性,且在动物实验中表现出较好的安全性,与部分抑制活性。因此我们认为,这一系列化合物有继续修饰改造的潜力。本论文同时也进行了C02参与的N-甲酰化反应研究,在氢化锂铝的作用下,胺类化合物可以在温和条件下转化为N-甲酰化产物,该反应底物适用性强,官能团耐受性良好,收率可观,反应条件温和。具有良好的应用前景。


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