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伴FLT3-ITD突变的中危核型急性髓系白血病基因突变谱与预后相关研究

赵彼得  
【摘要】:目的:研究伴FLT3-ITD突变阳性中危核型急性髓系白血病(AML)患者基因突变谱,探索FLT3-ITD突变的分子结构及伴随的突变基因与患者预后的关系,尝试构建新的预后评价模型。方法:回顾性纳入2013年12月至2018年2月间在我院收治的一代测序FLT3-ITD阳性的初发AML(非M3)患者共82例,使用二代测序技术(NGS)对患者初诊时保留的骨髓标本进行血液病185种基因组合检测,通过查找病历资料及电话随访获得患者病情和生存情况。聚类分析患者伴随突变谱及共存互斥关系,分析患者FLT3-ITD等位基因变异分数(VAF=突变/总数),ITD突变长度,插入位置,插入个数,完全缓解率(CR),无复发生存期(RFS),总生存期(OS)等关系。结果:FLT3-ITD阳性中危核型AML共存基因突变范围广,数目多,按功能主要包括甲基化、染色质修饰和信号通路三类。此三类共存突变频率及负荷高,可能是FLT3-ITD突变阳性AML的驱动突变。老年患者共存突变频率普遍较高,两组患者突变谱不一致,其中NPM1突变显著高于年轻患者。依照NCCN指南按NPM1突变及FLT3-ITD的突变比例对患者进行预后分层,结果低危、中危和高危组1年OS率分别是30.0%vs 78.3%vs 63.3%,组间差异不显著(p=0.765;HR 0.969 95%CI 0.214-4.392,p=0.967 for 中危,HR0.682,95%CI 0.139-3.341,p=0.637 for高危),证明此模型不适合中国患者。患者共突变中位个数为8个,范围3-40个,其中14人存在3-5个共突变,50人存在6-10个共突变,18人携带10个以上共突变。患者OS、RFS与共突变个数无关(p0.05 for OS,RFS)。共存突变间存在不同互作模式。NPM1不存在明显共存基因,与RUNX1和WT1明显互斥,可能是FLT3-ITD阳性AML的驱动突变。NOTCH1与SETD2等基因共存明显,可能是乘客突变。患者的FLT3-ITD插入中位长度为53bp(范围18-207bp),插入位置包括 JM-S、JM-H、JM-Z、JM-B、β1-sheet 和其他。插入 ITD数目为 1-3 个。FLT3-ITD 突变中位VAF 为 0.4464(范围:0.0511-0.8310)。VAF≤0.33是患者获得 CR 的保护因素(HR:3.515,95%CI 1.055-11.716,p=0.041),但 0.33不适合作为研究人群的FLT3-ITD VAF截断值(p0.05 for OS)。获得CR和移植是 OS 的保护因素(获得 CR:HR:0.140,95%CI 0.070-0.279,p=0.000;HSCT:HR:0.283,95%CI 0.099-0.810,p=0.019),新基因组合(USH2A、DNMT3A、TET2、ALK)突变个数是OS的危险因素(p=0.049;1个突变HR:3.833,95%CI 1.394-10.543,p=0.009;2 个突变 HR:2.490,95%CI 0.949-6.533,p=0.064;3个突变 HR:4.408,95%CI 1.364-14.244,p=0.013)。插入长度70bp(HR:4.116,95%CI 1.312-12.913,p=0.015)与新基因组和突变个数(p=0.154;1 个突变 HR:7.111,95%CI 0.845-59.803,p=0.071;2 个突变 HR:7.838,95%CI 0.911-67.423,p=0.061;3 个突变 HR:26.915,95%CI 1.475-491.058,p=0.026)是 RFS 的危险因素。结论:本研究发现初诊FLT3-ITD阳性中危核型AML患者存在的表观遗传和信号通路相关基因突变可能是患者发病的驱动因素。FLT3-ITD突变VAF≤0.33是患者诱导治疗获得CR的独立保护因素;4种基因组合突变个数多是OS的独立危险因素,诱导治疗获得CR和移植均是OS的独立保护因素;FLT3-ITD分子插入长度70bp及4种基因组合突变个数多是RFS的独立危险因素。


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