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P38抑制剂帕吡莫德抑制破骨细胞生成并拮抗小鼠雌激素依赖骨量丢失

赵响得  
【摘要】:目的:骨稳态的平衡有赖于成骨细胞和破骨细胞之间分化和功能的协调。破骨细胞作为唯一具有骨吸收功能的细胞,抑制破骨细胞的功能是治疗骨质疏松的策略之一。探究选择性P38抑制剂帕吡莫德对雌激素缺乏导致骨质疏松的效果,并探究其潜在的机制,以期为临床骨质疏松的治疗提供可选择药物。方法:利用帕吡莫德处理骨髓来源巨噬细胞,并诱导其分化:通过抗酒石酸酸性磷酸酶染色评估破骨细胞的生成;通过骨吸收实验检测帕吡莫德处理后破骨细胞骨吸收能力;通过免疫荧光实验观察帕吡莫德处理后相关蛋白在细胞内的定位情况;通过荧光定量PCR和蛋白质印迹法分别检测帕吡莫德处理后目标基因在mRNA和蛋白水平的表达情况;通过小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)于体外沉默目标基因,并观察沉默后效果;通过染色质免疫共沉淀技术检测转录因子和DNA的结合情况;通过小鼠切除卵巢诱导骨质疏松模型的构建,评估帕吡莫德的治疗效果。结果:帕吡莫德通过抑制P38的磷酸化和随后的c-Fos、NFATcl(nuclear factor of activated T cells c1)的表达,抑制 RANKL(receptor activator of nuc 丨 ear factor-Kb ligand,RANKL)诱导的破骨细胞生成。破骨细胞标记基因c-Fos、NFATc1、CTSK、TRAP等表达量也都下降。并随着帕吡莫德剂量的提高和处理时间的延长,其抑制效果而更加明显。另外,PAM导致的NFATc1表达的下调,使NFATc1靶基因ADAM12(disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 12)表达下降。ADAM12沉默后,破骨细胞分化能力未受影响,但破骨细胞骨吸收能力下降。帕吡莫德对成骨细胞的分化没有明显的影响。PAM对卵巢切除诱导的小鼠骨质疏松模型骨量丢失具有保护作用。结论:帕吡莫德能通过抑制P38/NFATc1轴抑制破骨细胞的生成,并通过抑制NFATc1/ADAM12抑制破骨细胞骨吸收。


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