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PTPN3在TGF-β信号通路中功能与机制的研究

袁博  
【摘要】:作为生物体内极为重要的细胞因子,转化生长因子β(Transforming Growth Factor-β,TGF-β)调控了细胞增殖、分化、凋亡以及胚胎发育等一系列生理过程。经典的TGF-β信号通路起始于TGF-β配体结合受体,之后Ⅱ型受体磷酸化Ⅰ型受体招募并磷酸化受体调节型Smad(Receptor-activated Smad,R-Smad,如Smad2和Smad3);磷酸化后的 R-Smad 和通用转导型 Smad(Commonmediator Smad,Co-Smad,即Smad4)结合形成复合物入核,进而调控下游基因。TGF-p信号通路还受到抑制型 Smad(Inhibitory Smad,Ⅰ-Smad,即 Smad6 和 Smad7)负向调控,如 Smad7 可以招募E3连接酶Smurf2导致Ⅰ型受体降解从而抑制TGF-p信号通路。TGF-β信号通路的异常调控可能引发多种疾病,如免疫性疾病、组织纤维化、心血管疾病、胚胎发育异常和肿瘤等。TGF-β在癌症的发展过程中具有十分重要的双向调控作用。在癌症早期,TGF-β通过抑制增殖和诱导凋亡等起到抑癌作用;而在癌症发生晚期,TGF-β又通过促进肿瘤转移,促进肿瘤细胞的免疫逃逸以及促进血管的生成等发挥其促癌作用。由于TGF-β信号通路的精准调控对于维持细胞正常功能和组织稳态尤为重要,我们想要进一步找到调控TGF-β信号通路的关键因子。PTPN3属于非受体酪氨酸磷酸酶家族。之前有报道发现PTPN3与不同类型癌症,如乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌等的发生发展具有紧密联系,因此PTPN3在癌症中调控的分子机制亟待深入探究。本研究中,我们通过免疫共沉淀等实验证实,PTPN3通过削弱TGF-β Ⅰ型受体和Smurf2之间的相互作用减少TGF-β Ⅰ型受体的泛素化,阻滞其经蛋白酶体途径降解,使得TGF-β Ⅰ型受体蛋白表达更加稳定,相应地促进TGF-β诱导的R-Smad磷酸化和下游基因响应,从而增强TGF-β信号通路。进一步研究PTPN3对于TGF-β信号通路功能方面的影响,我们发现,一方面PTPN3增强了 TGF-β对细胞增殖以及肿瘤形成的抑制作用,另一方面PTPN3 能够促进TGF-β介导的上皮间充质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)。有趣的是,我们的研究结果表明上述调控作用并不依赖于PTPN3的磷酸酶活性。PTPN3在肝内胆管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)中发生从亮氨酸到精氨酸(leucine-to-arginine substitution at amino acid residue 232,L232R)的高频突变。当把PTPN3(L232R)导入到细胞内,PTPN3对于TGF-β信号通路的促进作用完全丧失。综上所述,我们的研究发现了 一个新的针对TGF-β信号的重要调控因子PTPN3,并找到了它调控癌症发生发展的新机制。创新性:1.发现了新的TGF-β信号通路调控因子,证实PTPN3在生理和病理情况下对于TGF-β信号通路具有重要的调控作用。2.拓展了 PTPN3除磷酸酶之外的新功能。3.首次阐明了 PTPN3在肝癌中作为抑癌因子的分子机制。4.为找到潜在的肝癌防治手段,提供了新的理论和实验依据。


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