高血压联合用药中ACEI或ARB的临床选择与网络药理学研究

【摘要】：目的:心血管疾病是引起全球致死率升高的主要原因。在心血管疾病中高血压(Hypertension)是作为重要危险因素之一。目前,临床上使用的联合治疗高血压有很多种方案,在ASCOT-BPLA的研究中得出血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)与钙通道阻滞剂(CCB)联合治疗对降低动态血压的作用优于β受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂的联用。而血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)均作用于RAAS系统,作用十分相似。但ACEI/ARB与CCB联用的对比研究却很少。本论文通过年龄、性别、身高/体重指数、临床伴发疾病等一系列基线数据研究,比较在哪些因素的影响下,ACEI+CCB和ARB+CCB临床适用的差别;第二阶段将深入探讨引起这两种方案差别的原因。方法:本研究通过收集了2018年1月1日至2018年12月31日就诊于杭州某三甲综合型医院高血压患者信息。收集患者用药方案、一般资料、临床特征及伴发症情况进行用药的相关性研究,再以患者伴临床疾病的发生情况为因变量、其它治疗特征为自变量,通过套索研究确定影响伴临床疾病的主要影响因素,进一步通过多因素Logistic回归分析确定不同影响因素各个水平对伴发症结局的影响;最终采用列线图技术构建伴发症风险评价模型。第二阶段使用高通量分子对接(www.CBLigand.org/HTdocking)方法绘制了CVDPlatform中厄贝沙坦/培哚普利和靶蛋白之间预期的相互作用。通过使用Auto Dock Vina将药物分子对接到靶蛋白的口袋中。然后,我们根据对接评分将特定药物潜在的与心血管治疗相关的蛋白质靶标排序。顶部列出的具有较高对接分数的目标,这些目标具有更高的结合亲和力或和我们的输入化合物有更大的相互作用的机会。结果:本研究共纳入448例患者信息,结果显示不同因素会导致临床用药的差别。其中年龄,专科治疗,高血压伴临床疾病,是否伴随糖尿病,医保类型以及家庭住址结果具有显著性差异。其中高血压伴临床疾病结局相关因素按影响大小依次为是否专科治疗,BMI指数,治疗方案,年龄层次。在此基础上,决策分析显示,基于风险评价模型的伴发症发生风险预测在0.12-0.65阈值概率内,与两种极端情况相比,具有净效益。随后,我们在分子水平上绘制了药物化合物和靶蛋白之间相互作用的药理学网络。结果显示两种治疗方案靶标及靶标数量有一定差异,厄贝沙坦的靶标较多且相关得分较高。结论:临床上ACEI+CCB和ARB+CCB在不同因素的影响下,使用的情况会有不同,其中在临床伴发疾病多的高血压患者中,使用ARB+CCB多。随后根据这一情况对两个药物进行网络药理学研究,发现ARB靶点较ACEI多,说明ARB的治疗优势较ACEI明显。