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大鼠睡眠特性分析和催眠药物筛选方法的建立

封洲燕  
【摘要】: 充足的生理睡眠可以有效地恢复人的体力和脑力,但催眠药物引起的药物 睡眠却常常会带来副作用,还会加重失眠引起的头昏、精神不振等现象,因此, 分析药物睡眠和生理睡眠之间的差别,建立有效的催眠药物药效和药理实验方 法,对于开发副作用小、安全的催眠药物具有重要的意义。 鉴于目前国内镇静催眠药物(特别是镇静催眠中药)的筛选方法多数采用 行为学试验的情况,本文应用慢性电极埋植技术,以及数据采集和信号分析处 理技术,建立了自由活动大鼠大脑皮层和海马自发电位检测和分析方法,从时 域和频域上详细分析大鼠在不同条件下睡眠的特征,将安定作用下的药物睡眠 与8小时睡眠剥夺后的生理恢复睡眠进行了较全面的分析比较。结果表明这两 种睡眠期中的慢波睡眠和异相睡眠时间均比基线记录的睡眠明显增加,而觉醒 时间明显减少,但安定作用下的药物睡眠过程中各行为状态之间的切换比较频 繁。并且,睡眠剥夺后生理恢复睡眠期EEG的功率谱与基线睡眠的功率谱比较 能量有所增加,而安定作用下的药物睡眠的EEG低频段功率谱能量明显下降, 使整个功率谱重心频率向高频方向迁移。应用小波时频分析法对睡眠纺锤波的 分析结果表明,安定使纺锤波的平均持续时间明显延长,这与慢波睡眠到异相 睡眠的过渡期中纺锤波的变化情况相似。利用安定在中枢神经系统的受体作用 机制,以及睡眠期低频慢波和纺锤波的产生机制,本文对这些实验结果进行了 分析。 对于中药七叶甙作用下的睡眠分析表明,七叶甙可使慢波睡眠时间增加, 也使睡眠期平均持续时间有所增加,但对EEG的功率谱特性没有明显影响。 本文还利用自由活动大鼠大脑皮层电位和海马齿状回诱发电位同时检测和 分析的方法,研究了大鼠在静卧瞌睡状态下大脑的变化特征,发现在此状态下, 齿状回诱发电位的PS值和EPSP值之间存在着一种负相关变化关系,而且这种 现象与大脑皮层电位的同步化和去同步化相关,但在Urethane作用下,这种负 相关关系会消失。这种负相关变化的产生可能是由于中脑网状结构的激励激活 了齿状回颗粒细胞的某个抑制性通路,使颗粒细胞的兴奋性降低,但此抑制性 通路并不影响突触前前穿质通道的兴奋性,甚至前穿质通道的兴奋性还有所提 高。我们认为这种EPSP和PS之间呈现的负相关现象可能是大鼠自然进入催眠 或瞌睡状态的过程中,处于大脑中枢神经系统各方面调节下,海马齿状回活动 变化的一个标志。由于海马结构与学习记忆具有密切的关系,因此,研究催眠 药物对海马结构的影响,可能成为判断药物对学习记忆是否产生副作用的一种 方法。 本文建立的另外两种镇静催眠药物筛选方法是:计算机控制小鼠抖笼活动 定量分析方法和侧脑室注药检测药物对海马齿状回诱发电位作用的药理实验方 法。前者可以快速有效地对中药各阶段的提取物做镇静催眠作用的初步测试和 筛选:后者则可对药物提取的有效成分作深入的作用机制的研究。应用这两种 方法对酸枣仁皂贰A的测试结果表明,该药物成分对干中枢神经系统具有一定 的抑制作用,井且可能主要对于突触前机制介导的神经元兴奋性具有抑制作用。 总之,本文综合应用计算机数据采集和信号分析处理技术、动物在体大脑 皮层和大脑深层海马组织自发电位和诱发电位检测技术、以及其它药理实验技 术,研究了不同条件下大鼠睡眠过程的特性,建立了中枢神经系统镇静催眠药 物测试的一些方法,研究工作的主要创新之处有: (1)建立了洋细的分析指标,将睡眠剥夺后的恢复期生理睡眠与药物睡 眠进行对照实验,在两种睡眠的睡眠量均比基线记录明显增加的前提下,利用 时域和频域分析方法,揭示了两者之间的区别,从而说明药物睡眠影响睡眠质 量的可能原因;()建立了应用小波时频变换法分析脑电信号睡眠纺锤波的算 法,该方法可以揭示常用EEG功率谱分析无法反应的纺锤波时频信息,以及纺 锤波在上述不同睡眠过程中的变化特性:()研究了瞌睡状态下海马诱发电位 的变化特征,发现了齿状回诱发电位PS值和EPSP值之间的一种负相关变化关 系,及其与大脑皮层电位的同步化和去同步化之间的关系:(4)应用在体脑室 注药检测海马齿状回诱发电位的方法,说明酸枣仁皂贰A可能对于突触前机制 介导的神经元兴奋性具有一定的抑制作用。


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