用于心血管医疗装置的聚氨酯表面构建与生物相容性研究
【摘要】:
本文研究工作的目的在于研制用于心血管组织工程的新型植(介)入型聚合物
材料(表面)。本文设计并合成了一种聚氧乙烯(PEO)与4,4'-二苯甲烷二异氰酸酯
(MDI)的“ABA”(“PEO-MDI-PEO”)型偶联物MPEO;并利用MPEO端羟基的
可反应性在其两端固定了具有特定功能的官能团,从而最终获得了一系列“CABAC”
型(“功能端基-PEO-MDI-PEO-功能端基”)型嵌段偶联物。其中包括十八烷(C-18)
端基的MSPEO、Cibacron Blue(ciba)端基的cibaMPEO,以及多种氨基酸(AA)、
RGD肽和白蛋白(Albumin)、明胶(Gelatin)端基的AA-MPEO、RGD-MPEO、
Albumin-MPEO和Gelatin-MPEO。经鼠体内急性LD_(50)测定和静脉给药的准慢性(受
试期和恢复期)毒性测试,结果表明此类嵌段偶联物无毒并具有良好的动物体内组
织相容性。在体内涉入的安全性得到证实之后,本文以这些嵌段偶联物为表面改性
剂,分别通过本体共混与表面涂层的方法对聚氨酯(PEU)材料进行表面改性处理,
将所得的改性表面用来进行血清蛋白质吸附实验、体外血液相容性实验及人体内皮
细胞相容性实验,从而考察了各种相应改性表面的生物相容性与细胞相容性。
本文首先利用ATR-FTIR、XPS,以及接触角测定法对材料共混组分间的相互作
用原理及表面构象进行了表征。结果表明,在改性剂分子中央的MDI段与PEU硬
段之间存在着羰-氨氢键缔合,而这种氢键缔合构造(“共混氢键接枝”)的产生显著
的提高了共混改性体系的稳定性。同时上述表征的结果还表明,共混-涂层法表面改
性的实现是在改性剂分子本身的两亲性性质和PEU基材的高弹态性质基础上,通过
改性剂分子向共混膜表面的自发迁移与富集而完成的。这种自发迁移的取向与动力
则决定于两亲性改性剂分子的低表面能趋向和亲-疏水性。据此本文分别提出了改性
剂于共混体系空气界面上以C-18端基低表面能趋向为动力的“自迁移表面富集”模
型,以及其相应的以PEO“桥联”亲水性趋向为动力的水界面模型,并在此基础上
发现和提出了“改性剂有限表面流失的本体补偿”机制。由此可见,向聚氨酯体系
中加入少量的MSPEO改性物,在其与基材硬段形成氢键化稳定构造的基础上,可
通过PEO于水相界面的自迁移得到PEO改性的聚合物表面,这种改性方式提供了
对聚氨酯表面进行自组织修饰的简便、有效的途径,为生物相容性聚氨酯材料的表
面设计提供了有效的手段。另外,本文还使用变角XPS技术对改性剂端基在表面层
不同深度处的含量进行了测量,并以之探讨了端基与不同分子尺寸之PEO桥联之间
的相互作用对表面构象的影响,有代表性的提出了短链MSPEO改性物于水相界面
11 摘 要
一
典型的“PEO环形构女’模型.而表面涂层体系较之于本体共混体系,则强化了改
性剂与基材间的不良相容性动力,同时弱化了“自迁移表面富集”的动力学阻力。
本文分别通过ATR.FTIR法和放射性‘’勺示踪法研究了涂层体系(PEU为成膜
剂Xt*邪*O和Ct-C山aM匹o的表面蛋自质吸附情况.结果表明,较之于禾改性Ct匹U
表面,改性表面 CtMSPEO和 Ct七ib删PEO可有效阻抗血清纤维蛋白原(Fg)的吸
附,并显著提高表面对血清白蛋白(SSA)的吸附,从而形成高含量的既A可逆性
表面吸附层。同时,BSA-Fg二元蛋白体系的竟争吸附结果证明了改性表面对既A。
(相对于致凝性 Fg)的吸附选捧性。由此可见,PEO和 C刁 术 Ciba复今馒作的
禾西可扯一申原位可巡性为绎二附BSA.在此基础上,本文对改性表面进行
了静态、动态两种体外血液相容性测试.体外静态血浆相容性测试包括血清复钙化
时间(Pm)、凝血酶原时间(叮)和凝血酶时间(n)三种凝血时间测试,血小
板私附实验,以及溶血性实验。这是按凝血过程的三条主要路线—一血浆纤维蛋自
的生成、血小板的私附聚集和血红细胞破裂凝固—一分别进行针对性设计而实施的.
结果表明,涂层改性表面ctMSPEO和ChiMSPEO(壳聚糖为成膜剂、MSPEO为改
性剂)在上述三条线路上都表现了良好的抗凝功能。其中,改性表面对纤维蛋白生
咸过程的阻滞主要作用于延迟了血清凝血酶的生成。而在血液流动剪切条件下的体
外动态血液相容性测试则是在自制的闭合管过环流体系中进行的。最终治果证实了
上逸 面的镣、动忠扰馒血性和血勿帅比,从而确认了MSPEO改以面
尿统的血加客性.改性表面的血液相容性是与该表面的白蛋白选择性吸附行为紧
密相关的,若单靠PEO的简单排斥作用无法获得理想的抗凝血效果。
最后,本文通过在AA.MPEO、RGD·MPEO、Alb皿in-MPEO和Gelatin-MPEO修
饰的PEU表面上进行人体内皮细胞培养,考察了上述改性表面的细胞相客性。分别
进行了粘附率、纯增殖率、MTT法单个细胞活性的表征,并分别利用光学倒置显微
镜(OM)和扫描电子显微镜(SEM)对活细胞形态和困定-脱水后的细胞精细构造
形貌进行了观察。实验结果表明,未改性PEU基材的内皮细胞相客性不良,纯PEO
桥联结构对细胞的私附、生长有排斥和抑制作用,而以贝**三肽序列、明胶蛋白
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