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生物医用高聚物-聚天冬酰胺及其衍生物的合成、表征及键合药物研究

汤谷平  
【摘要】: 聚天冬酰胺及其衍生物以其独特的物理化学性质和生物活性,在众多 的生物降解性高分子材料中独树一帜。国内外学者对其性质、结构表征和 结构修饰都作了大量的研究工作,作为控释药物的载体也有一些报道。但 由于聚天冬氨酸特殊的酰胺环结构,作为控释药物的载体所应用的范围较 窄,尤其是降解速度较慢的问题较为突出。因此,根据不同药物所需的释 放速率对材料进行改性十分重要,尤其是系统地对聚天冬氨酸聚合物的生 物相容性及材料在植入生物体后的降解、代谢途径等以及将多种药物、生 物活性酶和蛋白键合于聚天冬氨酸材料的研究将很有意义。为此,本论文 就上述问题入手,进行了课题的设计和较为全面的工作。研究工作主要包 括以下几个部分: 1 将氨基烷醇键合于聚天冬氨酸上,制成聚-α,β-(羟烷基)-DL-天冬 氨酸,其中羟烷基分别为氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇。对所合成的聚 合物作了红外光谱、~1HNMR和~(13)CNMR分析,证明了所得的聚合物具有预期的 结构。用特性粘度法和凝胶色谱法对聚合物的分子量作了测定,推导出PHPA 聚合物的Mark-Houwink方程式,其为[η]=5.53×10~(-3)M~(0.78)。对聚-α,β -(羟烷基)-DL-天冬氨酸聚合物进行了稳定性试验,考察了湿度、光照、 温度和酸碱度等的影响,实验结果表明,湿度和光照对聚合物没有明显的 影响;而温度的变化如在40℃、60℃、80℃时,随着温度的升高,聚合物 分子量变大;酸碱度的影响是他们在中性和弱酸性条件下是稳定的,而在 强酸性和强碱性时发生降解,在强碱性条件下尤为明显。将模型药物乙酰 水杨酸、炔诺酮等键合于聚合物上,进行了体外、体内释放试验,表明侧 链的长短对药物释放具有明显的影响。 浙江大学博士论文9 1 2将不同摩尔比的氰基丙醇和丙炼幢合于聚天冬氨酸上,制成聚-a,p- (羟炼基,炕基)-DL天冬氨酸,其中谩烷基与烷基的廓尔比分别为9:1、 8:2、7:3、6:4、5:5等,对所合成的聚合物作了红外光憎、’fNMR和’‘CN阴、 DSC等的分析.表明了所得的聚合物具有预用的结构。吸水性实验表明随着 烷基的增多,亲水性降低。用槽型茨物乙酞水杨酸幢合后进行体外、休内 瞩放试验,裹明侧链基团的亲硫水性会影响茨物的控制释放。 3用酸催化洁合成了天冬氰酸-氨基搜酸井碾物,主要有天冬氨酸-谷氨酸 厌合物、天冬氨酸-绷氨酸聚合物、天冬氨酸-氨基乙酸聚合物、天冬氨酸- . 氨基丁酸聚合物等。用红外光访、‘HNMR和’‘CNMft、DSC和X豺线衍豺等方 洁对所合成的聚合物作了裹征,证明所合成的聚合物与预期的结构相符合。 同时将惧型茨物乙扭水杨酸、素普生、氯苯水杨酸馏合于碾合物上,进行 体内外释放试验,实验结果证明通过不同氨基酸的共聚,可以调节药物的 D 释放速串。 4对聚天冬氨酸及其衍生物进行了较为全面的生物相容性评价。聚合物材 料在不同PH值的肋酸缨冲溶槽和木瓜蛋白闲、胰酶、糜蛋白酌、酶菌蛋白 酶和 P。。肝代谢酶等存在下进行了体外降解试验,结果发现在酶解试验中, . 聚合物在民。酶中降解虽快,蛋白酶中次之:而聚合物的水解速度相对较 馒。用 He!e细胞对聚合物作了体外细胞毒性实验,结果表明,细胞能在聚 合物农面粘附、分裂和生长,提示该聚合物无细胞霉性,其代谢产物对细 胞也无霉性。 对聚天冬醚胺及其衍生物幢人生物体内进行了急性羹性实验,麦明其 为无毒性林料。有关血象测定包括血红蛋白、白细胞、谷丙转氨瞩和血肌 酥和致畸致突变参数微核等测定,与实验对照组相比均无显著性差异。对 聚合物进行了皮肤刺激性实验和皮肤致敏性实验,实验结果亵明,该材料 一 无皮肤刺激性和致敏反应。用显微镜。电镜等对桓人小鼠后的聚合物进行 了观蔡,在埋桓部位、肝和肾等代谢途径进行了组织切片,观寨到聂合物 进人生物体后可以被体槽溶胀、溶解。并逐步被巨噬细胞吞噬。用凝胶色 诺法进行同步测定,观囊到降解小分子。提出了可能的降解途径和降解机 理。 工 2 + B l 浙江大学博土论文Ill IS$临床上有?


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