生物医用高聚物-聚天冬酰胺及其衍生物的合成、表征及键合药物研究

【摘要】： 聚天冬酰胺及其衍生物以其独特的物理化学性质和生物活性，在众多 的生物降解性高分子材料中独树一帜。国内外学者对其性质、结构表征和 结构修饰都作了大量的研究工作，作为控释药物的载体也有一些报道。但 由于聚天冬氨酸特殊的酰胺环结构，作为控释药物的载体所应用的范围较 窄，尤其是降解速度较慢的问题较为突出。因此，根据不同药物所需的释 放速率对材料进行改性十分重要，尤其是系统地对聚天冬氨酸聚合物的生 物相容性及材料在植入生物体后的降解、代谢途径等以及将多种药物、生 物活性酶和蛋白键合于聚天冬氨酸材料的研究将很有意义。为此，本论文 就上述问题入手，进行了课题的设计和较为全面的工作。研究工作主要包 括以下几个部分： 1 将氨基烷醇键合于聚天冬氨酸上，制成聚-α，β-（羟烷基）-DL-天冬 氨酸，其中羟烷基分别为氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇。对所合成的聚 合物作了红外光谱、~1HNMR和~(13)CNMR分析，证明了所得的聚合物具有预期的 结构。用特性粘度法和凝胶色谱法对聚合物的分子量作了测定，推导出PHPA 聚合物的Mark-Houwink方程式，其为[η]=5.53×10~(-3)M~(0.78)。对聚-α，β -（羟烷基）-DL-天冬氨酸聚合物进行了稳定性试验，考察了湿度、光照、 温度和酸碱度等的影响，实验结果表明，湿度和光照对聚合物没有明显的 影响；而温度的变化如在40℃、60℃、80℃时，随着温度的升高，聚合物 分子量变大；酸碱度的影响是他们在中性和弱酸性条件下是稳定的，而在 强酸性和强碱性时发生降解，在强碱性条件下尤为明显。将模型药物乙酰 水杨酸、炔诺酮等键合于聚合物上，进行了体外、体内释放试验，表明侧 链的长短对药物释放具有明显的影响。 浙江大学博士论文9 1 2将不同摩尔比的氰基丙醇和丙炼幢合于聚天冬氨酸上，制成聚－a，p－ （羟炼基，炕基）－DL天冬氨酸，其中谩烷基与烷基的廓尔比分别为9：1、 8：2、7：3、6：4、5：5等，对所合成的聚合物作了红外光憎、’fNMR和’‘CN阴、 DSC等的分析．表明了所得的聚合物具有预用的结构。吸水性实验表明随着 烷基的增多，亲水性降低。用槽型茨物乙酞水杨酸幢合后进行体外、休内 瞩放试验，裹明侧链基团的亲硫水性会影响茨物的控制释放。 3用酸催化洁合成了天冬氰酸－氨基搜酸井碾物，主要有天冬氨酸－谷氨酸 厌合物、天冬氨酸－绷氨酸聚合物、天冬氨酸－氨基乙酸聚合物、天冬氨酸－ ． 氨基丁酸聚合物等。用红外光访、‘HNMR和’‘CNMft、DSC和X豺线衍豺等方 洁对所合成的聚合物作了裹征，证明所合成的聚合物与预期的结构相符合。 同时将惧型茨物乙扭水杨酸、素普生、氯苯水杨酸馏合于碾合物上，进行 体内外释放试验，实验结果证明通过不同氨基酸的共聚，可以调节药物的 D 释放速串。 4对聚天冬氨酸及其衍生物进行了较为全面的生物相容性评价。聚合物材 料在不同PH值的肋酸缨冲溶槽和木瓜蛋白闲、胰酶、糜蛋白酌、酶菌蛋白 酶和 P。。肝代谢酶等存在下进行了体外降解试验，结果发现在酶解试验中， ． 聚合物在民。酶中降解虽快，蛋白酶中次之：而聚合物的水解速度相对较 馒。用 He！e细胞对聚合物作了体外细胞毒性实验，结果表明，细胞能在聚 合物农面粘附、分裂和生长，提示该聚合物无细胞霉性，其代谢产物对细 胞也无霉性。 对聚天冬醚胺及其衍生物幢人生物体内进行了急性羹性实验，麦明其 为无毒性林料。有关血象测定包括血红蛋白、白细胞、谷丙转氨瞩和血肌 酥和致畸致突变参数微核等测定，与实验对照组相比均无显著性差异。对 聚合物进行了皮肤刺激性实验和皮肤致敏性实验，实验结果亵明，该材料 一 无皮肤刺激性和致敏反应。用显微镜。电镜等对桓人小鼠后的聚合物进行 了观蔡，在埋桓部位、肝和肾等代谢途径进行了组织切片，观寨到聂合物 进人生物体后可以被体槽溶胀、溶解。并逐步被巨噬细胞吞噬。用凝胶色 诺法进行同步测定，观囊到降解小分子。提出了可能的降解途径和降解机 理。 工 2 ＋ B l 浙江大学博土论文Ill IS＄临床上有?