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供体骨髓特异性输注对肾移植受者外周血嵌合体的影响及临床意义

王仁定  
【摘要】: 1.引言 新型免疫抑制剂的应用明显降低了肾移植术后急性排斥的发生,改善了短期效果,但人/肾的存活并没有同步提高。并且长期应用免疫抑制剂带来许多严重的副作用,包括肾毒性,增加机会感染,加速动脉硬化以及增加恶性肿瘤的发生等。因此,不应用免疫抑制剂而提高人/肾的存活,诱导移植免疫耐受是移植界共同的理想。 目前,诱导移植免疫耐受方法很多,包括放疗+供体骨髓植入,供体特异性输血,应用单克隆抗体,供体特异性骨髓输注等,而肾移植术后供体特异性骨髓细胞(Donor-specific Bone Marrow Cells,DBMC)输注诱导供体部分特异性免疫耐受是被认为比较现实的措施,具有较大的临床应用前景。虽然,DBMC诱导免疫耐受机制不甚清楚,但自1993年Starzl提出细胞移行与嵌合体是移植物被接受并长期存活的基础以来,不少学者认为DBMC诱导免疫耐受可能与其促进嵌合体的产生和维持有关。 迈阿密研究中心最近的系列研究提示DBMC输注可以提高人/肾的存活,促进嵌合体的形成,降低急慢性排斥,而嵌合体的形成在诱导和维持免 2002年浙江大学硕士学位论文 疫耐受中起重要的作用。国内单中心对未进行DBMC输注肾移植受者外周 血嵌合体检测,结果提示嵌合体随着时间推移,其出现的频率是增加的。 在国内,由于缺乏操作性良灯的DBMC获取技术,限制了有关DBMC 输注与移植免疫耐受的研究。自1999年1月起,浙江大学附属第一医院肾 脏病中心建立了具有较强可操作性的供体椎体骨髓的获取技术,率先开展肾 移植后供体特异性骨髓输注的前瞻性临床对照研究,至2001年12 H共完成 63例受者的供体特异性骨髓输注,同期未进行DBblC输注病例425例。同时 发现DBMC输注是安全的,对嵌合体的定性检测提示DBMC输注早期有促进嵌 合体形成的作用。 目前国内外检测嵌合体的方法主要为定性方法包括本中心己建立 PCRSSP和PCR.SRY法,由于不能量化分析,易受各种因素的影响,且分 辨率不高,因此,本课题拟建立定量检测嵌合体的PCR-FIOW方法,对肾移 植受体外周血单个核细胞嵌合体的存在进行检测:并通过对浙一肾脏病中心 DB\IC输注病例的嵌合体检测及对照组的比较,试图了解在国人中,按浙一 肾脏病中心的摸式进行DBMC输注,DBMC对肾功能、急性排斥及嵌合体的影 响,KVh存活术进行DBMC M例中嵌合体的惰况。 2.实验方法 2*实验检测部分 排除肾移植术前接受外周血输注,未保存供、受者木前淋巴细胞标本, 术后多个时间点未留取外周血淋巳细胞标本及供受者HLA—DR位点分型 完全相同的病例,共选择肾移植术后联合DBMC输注病例36例(DBMC 组)、同期配对病例中选取26例(配对对照组)。5年以上长期存活女性病 例15例(长期病例组)。对上述各组在相应时间点(DBMC组及配对对照 织:术前、术后1周、术后4周、术后8周、术后22-26周、术后4452周、 3 2002年浙江人学呸I:学位论义 术后52周以卜;卜期病例组:门诊随认时)留取外周血淋巴细胞标本,经 DNA抽提、供受体HLA-DR位点确定后,利用供体特异性位点通过 PCR.FI。W方法检测供体细胞。模拟不同比例的嵌合体以确定方法的敏感性, 并利用普通PCR扩增、产物电泳、凝胶成像和分析,以确定方法的特异性。 2二临床部分 1999年1月至2001年12月,本中心共进行尸体肾移植488例,排除 多器官联合移植,二次移植,早期处亡门月内),延迟复功等后469例。观 察组63例,其中男性44例,女性19例平均年龄45.3岁(3-64岁),术后 免疫抑制剂方案为:环抱素+骁悉+强的松(C+M+P)54例,普乐可复+骁悉+ 强的松厂+M+P)9例,供体骨髓分3次输入,总量为币l士厂l)X*/kg。 对照组 406例,其中男性 271例,女性 135例,平均年龄 39.8岁(15-70岁), 术后免疫抑制方案为:C+M+P 364例,F+M+P 42例。两组均不应用抗淋巳 细胞球蛋白制剂诱导治疗。 3.实验结果 3*实验检测部分 31j各织间基本情况的分析 通过F方


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