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妊娠滋养细胞及滋养细胞疾病PTEN和错配修复基因的启动子甲基化

朱长锟  
【摘要】: 前言:人类DNA甲基化和胚胎生长发育、机体衰老以及肿瘤的发生发展密切相关。DNA甲基化在肿瘤发病中主要表现为抑癌基因的甲基化失活和癌基因的去甲基化激活。抑癌基因的高甲基化也称之为甲基化相关基因失活(MAGI, methylation associated gene inactivation)。DNA甲基化在肿瘤发病中所起的另一作用是造成5mC的不稳定性,自发脱氨基形成胸腺嘧啶,形成错配的G-T碱基对,当错配修复系统正常工作时,错配的碱基对便被识别得到修复,否则突变成A-T碱基对。5mC的不稳定性在在肿瘤发生中也有重要作用。 正常早期妊娠的滋养细胞具有肿瘤某些特性,如有一定侵袭行为,也可以全身血行传播。但是这种侵袭性和转移性有自限性,这与一些癌基因或抑癌基因的表达量和时序上在起调控作用有关,这种调控可能是通过基因的甲基化实现的。妊娠性滋养细胞疾病包括:葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒癌以及胎盘部位滋养细胞肿瘤,葡萄胎又分为部分性葡萄胎和完全性葡萄胎,它们的发病原因至今还未明确。基因组紊乱可能是葡萄胎发生的关键机制,但具体机制还不清楚,被认为可能是等位基因异常甲基化所致。侵葡继发于葡萄胎,绒癌继发于葡萄胎、流产和足月妊娠,其比例大约是2:1:1。部分性葡萄胎和完全性葡萄胎发生恶性转化称为葡萄胎恶性变,尽管有许多癌基因和抑癌基因的研究,但其确切机理不清楚。 PTEN是1997年新发现的抑癌基因,具有与磷酸酶、弹力蛋白同源序列,是双重特 2002年浙江大学硕士学位论文 论文 异性磷酸酶。PTEN的功能包括:桔抗PI3K的作用,对细胞起增殖负调控作用;PTEN抑 制细胞迁移、铺展和局部粘附;PTE:M可以显著下调MMPS、IGFS、VEGF的表达。PTEN 活性的改变与多种肿瘤的发生、发展以及转移有着密切关系。PTEN表达缺失的机制包括 PTEN基因突变和启动于甲基化,PTEN启动子甲基化在部分肿瘤发生、发展以及转移中 可能起重要作用。错配修复系统(MMR)通过修复DNA碱基错配而确保DNA复制准确 性,使遗传保持稳定。到目前为止,在人体中发现的错配修复基因主要有 hMLH。hMSHZ、 hMSH3、hMSH4、hMSHS、hMSH6。h-PMS和 hPMSZ,其中 hMLHI和 hMSHZ这两 个基因和肿瘤的发生关系较大。错配修复基因表达缺大或功能缺陷导致个体细胞遗传不稳 定,表现为微卫星不稳定,突变累积最终引起肿瘤的发生。错配修复基因的启动子在许多 肿瘤中有甲基化。根据妊娠滋养细胞、妊娠滋养细胞疾病及PTEN、错配修复基因的特点, 我们推测在滋养细胞疾病中存在 PTEN、hMLH和 hMSHZ的启动子甲基化。本实验选择 妊娠滋养细胞和滋养细胞疾病为研究对象,通过甲基化敏感性核酸内切酶Hpall酶切-PCR 法,观察PTEN、hMLHI和hMSHZ的启动子的甲基化,旨在探讨PThN、错配修复基因 启动子甲基化在妊娠滋养细胞发育以及妊娠性滋养细胞疾病发生中的意义。 方法:标本取自本院病理科存档、确诊的部分性葡萄胎乃例:完全性葡萄胎33例; 侵葡 16例;绒癌 6例,其中 1例继发于产后,二例流产后,3例葡萄胎后,侵葡和绒癌 术前均未经化疗Z另收集的足月胎盘35例(38-40\\’),正常早孕人流绒毛28例阶12W)。甲基 化敏感性核酸内切酶Hpall酶切-半巢式PCR i去分析PTEN、hMLHI、hMSHZ的启动于 甲基化。待扩增的启动子序列内有CCGG序列,可以被Hpa 11特异性识别,若没发生甲 基化,则DNA序列被切断,扩增不出特异性的PCR产物;如果发生甲基化,C5mCGG 不能被 Hpa 11所切断,可以扩增出特异性的 PCR产物。 结果:l、早孕绒毛和足月胎盘PTEN、hMLHI、hMSHZ启动子甲基化:PTEN启动 子在早孕绒毛和足月胎盘中有甲基化,分别为门.9%和 11.4%,无显著差异(X’=0.525, p—0.469〕:hMLHI和 hMSHZ启动子未检测到甲基化。 2、葡萄胎PTEN、hMLH]、hMSHZ启动于甲基化: 2 2002年浙江大学硕士学位论文 论文 部分性葡萄胎PTEN、hMLHI、hMSHZ启动子甲基化:PTEN、hMLHI、hMSHZ启 动子甲基化分别为 72%、60%和 52%,和早孕绒毛比较有显著差异(X’一15.762,p=0刀00;X ie23.432,p=(.000;X 2=19二92,peo刀00)。 完全性葡萄胎 PTEN、hMLHI、hMSHZ启动子甲基化:PTEN、hMLHI、hMSHZ启 动子甲基化分别为 57.6%、53.l%和 48.5%,和早孕绒毛比较有显著差异(x’=10。013,p—0.002; Xte20厂56,p=0刀00;X2=18403,p-0刀00)。 3、侵葡和绒癌 PTEN、hMLH、hMSHZ启动于甲基化:


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