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苦参碱对K562及其耐药细胞的多途径抑制作用研究

李旭芬  
【摘要】: 恶性肿瘤是当前危害人类健康的主要疾病之一。在—些国家,由于对心血管疾病治疗上的进步,癌症已上升为危害人类生命的头号杀手。对于恶性肿瘤的治疗目前采取的是一种包括手术、放疗、化疗以及生物治疗、免疫治疗等在内的综合治疗,但单一的手术、放疗仅适于肿瘤的早期阶段,而肿瘤为全身性疾病且相当—部分肿瘤患者在就诊时即已为晚期或治疗后又可出现复发、转移。故化疗及生物治疗等在肿瘤治疗中的地位已越来越显得重要。在过去的30~50年中,化疗药物的选择多以细胞毒性类药物为主,常规化疗药物虽可获一定的缓解率,但由于其严重的毒、副反应常使得患者不能长期耐受化疗。而在白血病及一部分实体瘤患者的治疗过程中,又常会出现对化疗药物的耐受而导致化疗失败、肿瘤复发。 近年来,随着对肿瘤发生机理研究的不断深入,新的化疗药物已不断应用于临床,但仍存在不少急需解决的问题。目前除传统的细胞毒性药物外,针对肿瘤发生机制多环节而起作用的新型抗肿瘤药物已不断地发展。尤以在维持肿瘤的生长中起重要作用的端粒酶为靶点的端粒酶抑制剂:针对肿瘤细胞耐药性,以增强化疗和放疗敏感性的耐药逆转剂和肿瘤治疗增敏剂;促进恶性细胞向成 渐江大学博士学位论文 熟分化的分化诱导剂;和促进肿瘤细胞凋亡的凋亡诱导剂等,因其作用机制广 泛,潜在的可能毒性反应较轻,已引起了研究者的广泛关注。同时,从天然产 物中寻找有效活性成分亦为当今抗肿瘤药物的发展战略之一。 苦参为我国常用的传统中药,具有抗炎、抗病毒、抗心率失常等多种作用。 近年来在传统研究基础上,对其有效成分的分离纯化、测定和新的药效作用等 研究已逐步深入,特别是其在体外具杀伤肿瘤细胞的药效作用已引起人们的注 意。苦参对多种小鼠肿瘤模型如肉瘤S180、淋巴细胞性白血病L1210x黑色素 瘤等均存在一定的抑制作用。苦参碱(分子式C;。H24NO,分子量248.37)为 苦参中的主要生物碱成分之一,含有苦参碱成分的吗特灵注射液在临床+瘤 治疗中己显示较好的疗效。苦参碱在白细胞减少症、心率失常等的治疗中未显 示明显的毒、副反应,若其抗肿瘤作用明确,则将具潜在的临床应用价值。 用实验动物移植瘤寻找具有抗癌作用的化合物曾是抗癌药物研究的主要 方法。随着组织培养方法的发展与普及,采用体外培养的癌细胞寻找新抗癌药 物的研究己逐渐成为最重要的初筛手段。K562为人的红白血病细胞系,常被用 于白血病诊断、治疗的俐晰究。而K562lVIll、K562jDoX为本研究所采用药 物诱导、克隆筛选方法建立的两个多药耐药细胞系,具有典型耐药基因Indrl 及其产物Pp的过度表达,其对多种抗肿瘤药物的耐药性分别可达10倍o0 多倍不等。 本课题以K562及其耐药细胞K562/Vin、K56tw为研究对象,探讨了 苦参碱在抑制端粒酶、诱导凋亡、逆转耐药等多个方面对白血病细胞的生物学 影响作用。研究旨在证实苦参碱的抗肿瘤活性,并进一步寻找其可能的潜在作 用靶点与机制。 第一郁分: 苦参砂对K562细胞增殖与端粒欧的抑制作用 无限制的快速增殖是恶+瘤细胞的特征之一,癌细胞的永生化是肿瘤生 3 浙江大学博士学位论文 长和转移的关键。而端粒酶在癌细胞的永生化过程中起着重要的作用。本部分 以NlT法检测了昔参碱对K562细胞的增殖抑制作用,并以1flAP.PCR银染 及ELISA方法观察了苦参碱对K562细胞端粒酶活性的影响。同时RT-PCR方 法检测端粒酶hTERTmRNA的表达变化,以了解苦参碱可能抑制端粒酶活性 的作用部位。结果显示苦参碱对K562细胞存在一定的增殖抑制作用,且苦参碱 的抑制作用存在一定的剂量依赖性,随苦参碱作用浓度增高,其相对抑制作用 亦增高。苦参碱对K562细胞的半数抑制浓度(Ithe)为0.855土0.016。g/ml。 同时结果表明,K562细胞为一强端粒酶活性细胞株,0.l、0.5、1.0、2刀mghl 苦参碱作用后K562细胞端粒酶活性下降并伴hTERTmKNA表达明显受抑。 小


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