肾素系及糜酶基因多态性与中国人冠心病的关联研究

【摘要】： 背景 冠心病是当今世界威胁人类健康的主要疾病之一。在我国冠心病死亡率呈逐步上升趋势，在某些城市和地区已成为人口死亡的首位原因。因此，深入开展冠心病的病因、发病机制及防治对策的研究，已成为卫生保健的迫切任务。 已经知道，冠心病的危险因素有高血压、高脂血症、吸烟和糖尿病，冠心病的家族史也是冠心病的独立危险因素。目前认为，冠心病是一种由多种遗传和环境因素相互作用所致的复杂的多基因遗传病，其中遗传因素，即易感基因可能对冠心病的发生发展起非常重要的作用。因而，认识易感基因是全面阐明冠心病发病机制的基础。 分子生物学技术的发展为研究疾病的个体和家族易感性提供了可能，特别是冠心病。与肾素-血管紧张素系统(RAS)有关的遗传标记受到了特别的注意，不仅是因为它们作用于血管的自身平衡，而且因为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)能降低冠心病的发病率和病死率。 渐江大学博土学位论文 近来RAS基因与冠心病的关系研究得到了一些结果，ACE基因l／D多态性由位于16 内含子中 287hP片段的存在①和缺失（）组成，D等位基因的个体比 1等位基因有较高的血 浆和组织ACE活性，这可以提供拥有DD基因型的个体具有较高的冠心病和心肌梗死的 病理生理解释。许多研究试图证实这一观察，结果是有争议的。我们初期的研究提示ACE 基因缺失多态性与中国人冠心病、心肌梗死有关。 AGT基因是RAS的第二个成分，是与心脏病的进展有关的。多态性位于第2外显子， 由第 235个密码子编码的苏氨酸（T）转换甲硫氨酸（M）而来（M235T）与较高的 AGT浓 度及高血压有关。有研究显示TT基因型与冠心病有关，而且是独立于高血压的。 RAS的第三个成分是AT在基因。血管紧张素（Aug）的大部分作用是通过AT在介导的。 AT；R基因多态性位于 3’非编码区中的川 166—C位点的碱基替换。已有冠心病与 AT；R基 因多态性关系的研究报告。 近年发现人类心脏糜酶（CMA）促进心肌局部 Augl向 Aug 11转化，其作用比 ACE更 强。CMA基因是RAS的关键物质Aug 11的非ACE途径的主要成分，CMA旁路产生的 Aug 11的量不受ACEI的抑制。晚近有研究显示CMA基因多态性可能与挪动脉搭桥旁 路的动脉粥样硬化有关，提示进一步研究人类CMA基因在冠心病中的作用可能是重要和 有意义的。 基于在不同人群的结果不一致以及RAS及CMA基因多态性的种族特异性，本课题应 用分子遗传学技术，较大样本测定浙江地区汉族正常人、冠心病患者的ACE、AGT、ATIR 及CMA基因多态性频率。探讨RAS及CMA基因突变间相互协同或桔抗的关系以及它们 在中国汉族人群冠心病发生发展中的作用。 对象和方法 一、研究对象 冠卜病患者353例，男性277例、女性76例，年④219．73（28－87）。病例选自浙江大学医学院 附属第二医院的，C’内科病房或冠心病监护病房（CC）。病例附合世界卫生组织（WH）关于缺 血性心脏病的命名和诊断标准，其中心肌梗死患者162例，241例患者经冠状动脉造影证实。 3 渐江大学博士学位论文 4if例正常人选自浙江地区汉族人群健康体检的随机个体，其中男性265名、女性146名， 年龄6led．9可38－84）。经详细的病史询问体格检查及胸片、标准12导联心电图、肝胆B超。 血尿粪常规、血生化检查均未见异常，并除外有心血管病或糖尿病病史者。本研究人群个 体之间无血缘关系。 二、冠状动脉病变程度的评价 冠状动脉造影时，分别对右冠状动脉、左冠状动脉前降支、左旋支和左主干阻塞病变 程度迸行评价。各主要分支存在＞50％狭窄定义为有意义病变，并根据累及支数定义为单 支、双支和多支病变，累及左主干者计作2支病变。根据美国心脏协会所规定的冠状动脉 血管图象记录分段评价标准，冠状动脉狭窄直径比例被分为小于或等于25％，50％，75％， 90％，10o％。采用Genisini积分系统，对每支血管病变程度进行定量评定，狭窄小于或等 于25％为1分，50％为2分，75％为4分，90％为8分，99％为16分，11％为32分。不 同节段冠状动脉评分系数按Genisini标准，每例患者冠状动脉病变程度的最终积分为各分 支积分之和。 三、冠心病危脸因子及家族史调查 设计冠状动脉粥样硬化登记调查表，详细记录每一病例的临床表现，辅助检查、生化 检查结果、危险因素及家族史： 冠心病经典危险因子按下述标准定义： ＊）高脂血症采用1997年血脂异常防治建议，为血清胆固醇po））220叫咖1或l和低 密度脂蛋白胆固醇（LD LC）主14h叩州1或l和甘油三酯厂Q）15h沿皿现和高密度脂 蛋白胆固醇（HD卜C）＜Wgldl。 （2）肥胖采用2000年国际肥胖特别工作组关于亚洲成年人诊断标准，为体重指数 旧Mi）325。BMI按体重伙gV身高（f讼式计算。 （3）高血压采用1999年世界卫生组织和国际高血压学会（WHOllSH）的标准定义和 诊断。对未经药物治疗的病人