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尖锐湿疣皮损角质形成细胞中活化型激酶ERK和p38的表达及意义初探

苏明  
【摘要】: 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)细胞信号转导通路是细胞内重要的信号转导系统,介导细胞生长、分化、凋亡等多种生理过程,还参与细胞恶性转化等病理过程。已发现真核细胞存在细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶/应激激活蛋白激酶(JNK/SAPK)、p38/再活化激酶(p38/RK)和大丝裂原活化蛋白激酶(BMK1/ERK5)四条MAPK通路。 ERK和p38是分布于细胞浆内具有丝氨酸和酪氨酸双重磷酸化能力的蛋白激酶,是MAPK细胞信号转导通路中重要的成员。已证实,p38在鳞癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤中高度激活,ERK在胰腺癌等病中高度激活。当HSV、HIV、EBV等病毒感染时,p38明显激活。 尖锐湿疣(CA)是由人类乳头瘤病毒(HPV)感染引起的性传播疾病(STD)。常见的是HPV6型或11型感染。HPV6、11型致癌性较小,形 2003年浙江大学医学院硕士论文 成的是局部鳞状上皮过度增生,如 CA、寻常疣等,而 HPV、侣型感染 易引起细胞恶性转化,与宫颈癌等生殖器癌的发生密切相关。己有研究表 明,HPV型感染时,MAPK活性增加;HPV EIE4蛋白通过PKA和MAPK 途径磷酸化;HPV16ES基因产物能通过表皮生长因子受体(EGFR)依赖 途径激活ERK和促细胞增殖,还能通过非EGFR途径激活ERKI/二和 p3 SMAPK。国内外有关 CA的细胞信号转导通路的研究尚少,深入探讨 CA 的细胞信号转导机理,对寻找有效阻断信号转导途径的位点,开发特异性 蛋白激酶抑制剂,有望对CA的防治提供新的治疗前景。 为了研究尖锐湿疣皮损角质形成细胞中活化型激酶 ERK(磷酸化 E叫,pERK)和活化型激酶p38(磷酸化p38,pp38)的表达,本课题 采用免疫组化 En Vision二步法检测 50例 CA皮损及 25例健康男性正常包 皮组织中 pERK和 pq38的表达情况。通过分析pERK和 pp3s的表达, 以进一步了解pERK和pp38在CA细胞信号转导通路中的意义。 材料与方法 收集CA标本50例,经原位杂交方法确定HPV 6/11阳性,即为HPV6/11 相关 CA。采用免疫组化法(En Vsion二步法)检测 CA皮损中和 25例正 常人皮肤(包皮)组织中 pERK和 p下3 8的表达及分布。所用的一抗分别 为:活化型ERK单抗和活化型p38单抗。实验结果判断:在上皮层细胞核 有明确棕黄色为阳性细胞。按阳性细胞所占百分比,用四级半定量法评估 阳性反映强度。统计处理采用等级分组资料的Ridit检验。对CA组PERK 和 pp3 8的表达进行计数资料相关性分析。 3 2003年浙江大学医学院硕士论文 结 果 1.原位杂交结果: CA组皮损内大量棘细胞中上层及颗粒层细胞的核显示蓝紫色颗 粒,即为 HPV 6/l感染阳性。正常对照组 25例上皮组织未见阳性信 号,示HPV阴性。 2.pE队和 pp3 8表达的免疫组化染色结果: 50例*A患者皮损,p*RK的表达较正常皮肤明显增高,统计学 上有显著性差异(u=4.113,P<0刀1)。阳性细胞主要分布于棘细胞层, 尤以空泡细胞为著。阳性信号定位于胞核,为棕黄色着色。 扣例CA患者皮损,pp38的表达较正常皮肤有明显增高,统计 学上有显著性差异…一.497,p叩刀1卜 阳性细胞主要分布于棘细胞层, 尤以空泡细胞为著。阳性信号也定位于胞核,为棕黄色着色。 3.CA中 PERK和 pp3 8表达的相关性分析: 对50例CA中pERK和pp38的表达进行相关性分析,,0.42, P功刀1,从而得出结论,pERK与pp38的表达呈显著相关性。 讨论与结论 卜本研究结果显示,HPV6门 阳性的CA中,pE皿和p?38的表达 较正常皮肤明显增高,提示在 HPV6/l感染时,角质形成细胞内 ERK和 P38的激活增加。在 HPV6* 感染的 MAPK细胞信号通路中,至少通过 ERK和 p38二条通路起作用。由此推测 HPV的某些基因或蛋白可通过影 响MA K通路的这二个环节,从而改变宿主细胞的生物学特性,如细胞增 殖或转录等的改变。 4 2003年浙江大学医学院硕士论文 2、HPV6n 感染CA皮损中,pE肌与p巾38的表达呈显著相关性, (r=0.42,P<0刀1>提示HPV6/11感染时,E皿和 p38二条MAPK通路同 时受到协同激活,并可能均参与HPV感染细胞的转录表达改变和增殖活性 改变,进而参与致病机制。


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