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基质金属蛋白酶、一氧化氮合酶在垂体腺瘤中的表达及与垂体腺瘤侵袭性的关系

牛焕江  
【摘要】: 背景与目的 垂体腺瘤是一种常见的颅内良性肿瘤,发病率大约在1/10万—7/10万。仅次于胶质瘤和脑膜瘤,约占颅内肿瘤的10%。在尸检的病例中,亚临床的垂体瘤发现率为20%—25%。青壮年高发,男女发病率没有显著差异。垂体腺瘤一般呈局限性生长,不发生远处转移,手术切除效果良好。但部分垂体腺瘤可呈侵袭性生长,表现为突破包膜,并侵犯邻近的硬脑膜、视神经、骨质,包绕邻近的血管,侵入海绵窦等,手术难以完全切除,给临床治疗带来一定的困难。目前侵袭性垂体腺瘤发病率有增高的趋势。垂体腺瘤侵袭与否及其侵袭程度与手术治愈率及术后远期疗效密切相关。研究表明,肿瘤在侵袭性生长过程中,肿瘤细胞首先表现为失去接触抑制现象,呈无限性细胞增生,同时,随肿瘤的增大,新生血管长入,为肿瘤的生长提供营养物质。肿瘤对周围组织的侵袭,还要具备降解细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的能力,使细胞基底膜和ECM的完整性受到破坏,导致肿瘤细胞的局部浸润甚至远处转移。 肿瘤的侵袭性生长过程中,基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)发挥了重要作用。MMPs是一组钙锌依赖性蛋白酶家族,具降解基底膜和ECM的作用,在维持ECM的生理动态平衡过程中发挥重要作用,与其抑制因子基质金属 浙江大学硕士学位论文 蛋白酶抑韦物(tissue i讪ibitor of metalloproteinases,TIMPs)共同调节着细胞夕基 质及细胞基底膜的完整性。在肿瘤的浸润转移过程中,当MMPs活性上调,则促 进ECM降解、破坏细胞基底膜,并通过细胞外基质的改建,促进肿瘤新生血管的 形成,则促进肿瘤的浸润和转移。国外己有研究表明,MMPs与垂体腺瘤的侵袭 性有一定关系。肿瘤新生血管生成是肿瘤生长和发生侵袭及转移的基础,新生血 管的形成可促进肿瘤病灶的三维扩散,新生血管形成之后,肿瘤灶的局部快速播 散及远处转移能力与原发灶新生血管形成的程度相关。在头颈部鳞癌中,肿瘤细 胞可通过分泌MMPS降解细胞外基质,促进肿瘤的浸润和转移并影响患者的转归 及预后。在各种肿瘤组织中广泛存在MMPZ及MMPg的过表达,且二者与中枢神 经系统肿瘤关系最为密切。研究发现,MMPZ的活性形式多见于垂体腺瘤组织, 而很少见于正常垂体,在垂体腺瘤组织中MMPg的表达在判断垂体腺瘤的侵袭性 方面具特异性。 一氧化氮(Njtr讣 Oxide,NO)是生物体内一种结构简单的信号分子和自由 基。目前己证实NO在多种生理和病理过程中如信号传导、血管舒张、平滑肌松 弛以及单核巨噬细胞和噬中性粒细胞的细胞毒效应中发挥重要作用。研究证实, NO与肿瘤血管形成密切相关。尽管有研究认为NO是内源性的血管形成抑制剂, 但多数研究发现NO可促进血管形成。血管形成是实体性肿瘤生长和增殖的基础, 与许多肿瘤的预后直接相关,实体瘤的生长和转移有赖于新生血管形成。研究认 为,胃癌、脑肿瘤的新生血管化程度与肿瘤侵袭性及预后有相关性,是一个独立 的预后因素。微血管密度(MVD)被认为是能反映肿瘤血管生成的一个指标,且 有可能成为预测肿瘤转移复发和预后的一项指标。NO在生物体内极不稳定,故目 前直接测定体内准确的NO含量有一定的困难,而研究机体中NOS的活性和表达 情况可间接反映内源性NO的含量及作用。NOS主要有三型,第一型为神经型NOS (nNOS),主要存在于神经组织中;第二型为诱导型NOS(iNOS),主要存在于 巨噬细胞、中性粒细胞、肝细胞等的胞浆内;第三型为内皮型 NOS(eNOS),主 要存在于内皮细胞。其中eNOS、iNOS又称为结构型NOS其产生NO的量少, 且维持时间短,而iNOS是非钙离子依赖型,所产生NO的量多,且可在较长时 间内维持局部较高浓度。一般认为iNOS在正常情况下不表达。在体内,NOS主 2 浙江大学硕士学位论文 要通过促进NO的合成而发挥作用。 由于侵袭性垂体腺瘤进展快,多为大腺瘤,颅底骨质受侵蚀、肿瘤坏死、囊 变卒中的发生率高,较多出现颅神经功能缺失,其临床症状多样化,复杂化,诊 断治疗困难,手术全切率低,肿瘤细胞增殖较快,具低治愈率门%)及高复发 率门%一35%)的特点,对侵袭性垂体腺瘤的治疗多采用综合疗法,尤其对于 侵蚀海绵窦、累及颈内动脉及颅神经的病例,单纯手术难以达到切除肿瘤而不损 伤神经血管。 目前对垂体腺瘤的侵袭性的诊断多依靠术中观察有无肿瘤组织侵犯硬脑膜。 海绵窦、骨质、视神经、颈内动脉等,影像学检查有无肿瘤破坏骨质,侵犯海绵 窦、蝶窦等,及术中取检硬脑膜。但上述方法存在较大的局限性,术中有时因出 血或视野不够宽敞而难于作出判断,影像学检查中有些因肿瘤压迫造成的骨质破 坏可误认为由其侵袭性造成的而作出误判,而术中取检硬脑膜由于部位局限,阴 性也不能可靠排除肿瘤的侵袭性。尤其当肿瘤发现较早,体积较小时虽为侵袭性, 但凭上述标准却不能作出正确的判断,而不能采取综合治疗。我们的


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