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肝素治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的疗效评价及机制研究

褚红女  
【摘要】: 妊娠期肝内胆汁淤积症(Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy,ICP)也称产科胆汁淤积症,以瘙痒和黄疸为主要临床症状,伴血生化异常,如血清胆汁酸升高,肝酶升高等。ICP由Ahlfeld在1883年首先报道,原先认为是一种良性过程,分娩后症状逐渐好转,血生化渐渐恢复;但随着对ICP的认识,发现ICP是一种产科病理状态,对母儿有许多危害。 ICP对孕妇的主要危害为:因瘙痒而影响睡眠,严重者被迫终止妊娠;因胆汁酸排泄不畅,影响肠道脂肪的吸收,同时影响脂溶性维生素K吸收而致产后出血等。对围产儿的危害主要有:自发性及医源性早产,早产率可高达44%;胎儿窘迫率22%,不可预测的胎死宫内,新生儿窒息和死亡等。1985年国内上海资料报道高达6.67%,1988年国外文献报道围产儿死亡率3.5%,是影响产科质量的主要原因之一,1991年有文献报道ICP患者由于治疗不彻底发生妊娠期急性脂肪肝而死亡。应引起足够的重视。 ICP的发生率根据不同地区、国家、诊断标准和认识水平的不同有较大的差异。如美国的ICP发生率<1%,而智利>12%。中国属ICP高发生率国家,存在地区差异,上海报道4.4%,四川报道8.3%。ICP的发病原因和发病机制不清楚,一般认为是多因素,多环节引起的代谢紊乱,如遗传易感个体,气候环境影响,过多甾体激素的暴露,妊娠激素及细胞因子的过度刺激等共同作用的结果。ICP肝脏病理改变主要是无炎症性的肝小叶周围细胞微空泡改变,毛细胆管腔狭窄,胆汁淤积,严重者可见胆栓形成。 目前,ICP尚无特殊的治疗方法,多采用内科学的胆汁淤积症治疗措施,即利胆护肝方案,对症处理,由于妊娠期的特殊性,一些药物对胎儿有副作用,可用的药物局限且疗效不肯定。临床上用消胆胺,苯巴比妥,激素等用于减轻妊娠瘙痒;用S-腺苷甲硫氨酸(S-adenyl-methionine,SAMe),熊脱氧胆酸护肝利胆。SAMe是甲基供体,治疗ICP作用 浙江大学博士论文 缓慢,2一3周起效,但Ribaita[sl用随机、双盲对照研究发现sAMe对治疗IcP无效。熊 脱氧胆酸(urso一deoxy一chofic acid,UocA)是人体内一种内源性胆汁酸,内科用于治疗胆 汁淤积症,减少胆汁的肝肠循环,而对ICP患者的治疗,作用缓慢,需加多天起效,尤其 对重症患者往往在治疗过程中胎儿发生意外l,l。sAMe,uDcA两种药物的安全性尚处于争 论阶段,动物实验表明对胎儿的毒性作用不能完全排除,在一些西方国家还没有批准用于 妊娠期妇女1101。 对于重症者,只得提早终止妊娠,以降低围产儿死亡率[3l;但对孕周过份小而病情严 重的患者,无法以终止妊娠解决问题,这是对产科医师的严峻挑战。因此,ICP的治疗学 研究是当务之急,急需探索出一种疗效确定,对母儿安全的治疗方案。 在临床工作中,我们发现ICP患者的血液处于高凝状态。在对ICP的对症护肝治疗的 过程中,加用小剂量肝素以预防血栓形成及改善微循环后,意外地发现,血生化指标恢复 比不用肝素者迅速且获得满意的临床试验疗效。通过全面的资料查新,目前,国内外尚未 见有关用肝素治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的文献报道。本研究通过临床前期的回顾性资料 分析:前瞻性随机对照试验;动物及实验研究等三方面的研究,旨在探讨以下几个问题: 1 .ICP的高凝状态与胎盘病理 2.肝素治疗ICP的疗效 3.ICP的肝脏病变及肝素的保护作用 4.胎盘肝素酶的表达及意义 第一部分 近3年妊娠期肝内胆汁淤积症的临床资料分析 1.研究对象:对1999年7月1日一2002年6月30日住院的ICP共1291例进行分析。 ICP的诊断标准:(l)妊娠期出现的痰痒,排除皮肤科疾病及过敏性疾病:(2)肝酶升高, 排除病毒性肝炎;(3)皮肤黄疽或(和)血清甘胆酸3 .om叭,排除胆道阻塞性疾病111。 两项以上达标者。 2.方法:所有病历计算机存档,获取ICP病历,记录相关资料,数据输入SPSS软件包, 浙江大学医学院附属妇产科医院4 浙江大学博士论文 统计分析各指标的构成比。同时调出ICP胎盘的HE染色切片,观察IcP胎盘的病理改变。 3.结果:(l)ICp的发生率:3年内平均年ICP发生率8.47%(一292/1 5234);每年的下半 年发生率显著高于上半年,P0.005;年发生率无差异;每年的8、9、10、11、12月份为 高峰期,其中9、10月份为最高,分别为13.8%、13石%;且与月平均气温有关,炎热季节 发生率高于寒冷季节,温和季节最低。(2)症状和体征:除了常见的妊娠痉痒和黄疽外, 还有其它内科症状如脂肪泻,乏力,胸闷,恶心等,占1.4%。(3)合并症与并发症:ICP 合并妊娠高血压综合症占8.6%(1 11/1291);合并妊娠期脂肪肝1例。多胎妊娠犯例(其 中三胎2例),占2.5%;羊水过少46例,占3.6%:死胎18例(死产1例),占1.4%。(4). 实验室检查:甘胆酸5m叭者占10.4%,3 om叭者占23,3%,最高者212.4mg/L;平均 水平17.sm留L士9.9m岁L。谷一丙转氨酶(GPT)异常者占73.7%,400u几者占14.5%,最 高l00()u/L,异常者平均为lss.ou几士130.5U几。谷一草转氨酶(ooT)异常者占72.7%, ZooU几者占1 6.4%,最高者goou几,异常者平均为lo3.oLJ/L士39u/L。(5).高血粘度及


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