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三氧化二砷诱导雄激素非依赖性前列腺癌PC-3细胞凋亡机制的实验研究

阳东荣  
【摘要】: 前列腺癌为西方国家最常见的恶性肿瘤,居西方国家所有男性恶性肿瘤发病率的第二,死亡率的首位。我国前列腺癌的发病率明显上升,已位居泌尿系统恶性肿瘤的第二位或是第三位。但三分之二的前列腺癌患者就诊时已是晚期,只能采用雄激素全阻断为主的综合治疗。多数患者会转变为雄激素非依赖性前列腺癌。目前对该类患者的治疗总体疗效较差。研究对该类患者的治疗已成为临床关注的焦点之一。 自从我国学者采用三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病取得显著疗效以来,对三氧化二砷抗肿瘤机制的研究尤其是治疗实体肿瘤机制的研究进行了深入广泛的研究,认为三氧化二砷低浓度抑制肿瘤细胞增殖,高浓度诱导肿瘤细胞凋亡。三氧化二砷诱导肿瘤细胞凋亡可能与凋亡相关基因如bcl-2、p53、p21的表达改变有关。但是对于不同的肿瘤细胞,三氧化二砷诱导细胞凋亡的机制不尽相同。 为探讨三氧化二砷治疗雄激素非依赖性前列腺癌的有效性和作用机制,本研究以雄激素非依赖性前列腺癌PC-3细胞株(以下简称为PC-3细胞株)为研究对象,研究三氧化二砷对PC-3细胞株细胞增殖、细胞凋亡及基因表达变化的影响。本课题研究包括以下三部分: 第一部分 三氧化二砷对PC-3细胞株细胞增殖、细胞周期及细胞凋亡的影响 目的:了解三氧化二砷对PC-3细胞株细胞增殖、细胞周期及细胞凋亡的影响。 方法:以不同浓度的三氧化二砷作用于PC-3细胞,采用MTT法、流式细胞仪及相差显微镜和透射电镜观察细胞增殖情况、细胞周期的变化、细胞凋亡以及细胞形态学的变化。 结果:各浓度的三氧化二砷均可抑制PC-3细胞的增殖,具有剂量和时间累积效应(P<0.01)。 浙江大学2004届博士研究生毕业论文 泌尿外科专业学位 三氧化二砷可使PC一3细胞生长停滞于G:期,0、1、2、3、6 小时后G,期细胞数目百分比分别为44.5%、43.2%、47.4%、 、10林mol/L的三氧化二砷作用48 48.3%、55.9%、65.1%。3林mol/L、 6抖mol/LL、10“mol/LL的三氧化二砷作用48小时后,可见细胞凋亡,分别为1 1.8%,12.7%、 29.6%。透射电镜检查3四o1/L三氧化二砷作用4S小时后的PC一3细胞可见明显的凋亡小体。 结论:三氧化二砷可抑制PC一3细胞的增殖,并具有剂量和时间依赖性;抑制增殖与细胞 周期阻滞于G.期有关;三氧化二砷并可诱导PC一3细胞凋亡。 第二部分三氧化二砷对PC一3细胞基因表达影响的基因芯片检测 目的:了解三氧化二砷对PC一3细胞株基因表达变化的影响。 方法:以3林mol/L的三氧化二砷作用于PC一3细胞,24小时后,收集细胞,采用基因芯片 技术对PC一3细胞基因表达变化进行检测。 结果:根据基因芯片筛选结果,3林mol/L的三氧化二砷作用于PC一3细胞24小时后,PC一3 细胞中46条基因的表达发生了变化,其中下调表达19条,上调表达27条。它们分别属于癌 基因与抑癌基因、凋亡相关蛋白基因、ONA结合与转录因子、细胞信号与传递蛋白、蛋白质 翻译与合成、代谢相关基因、应激反应蛋白基因。 结论:三氧化二砷可使PC一3细胞株中多种基因表达发生变化,其中下调表达19条,上调 表达27条。分析这些基因在三氧化二砷诱导PC一3细胞凋亡过程中的作用有助于明确其药理 作用机制。 第三部分三氧化二砷对PC一3细胞Survivin、Bcl一2、Bax基因表达的影响 目的:研究凋亡相关基因Sury ivin、bcl一2、bax在三氧化二砷诱导PC一3细胞株细胞凋亡 过程中的表达变化。 方法:以不同浓度的三氧化二砷作用于PC一3细胞,48小时后,采用RT一PCR法检测 survivin、bCI一2、bax mRNA表达的变化。 结果:三氧化二砷作用于Pe一3细胞45小时后,Pe一3细胞中Survivin、bel一2 mRNA的表 达随三氧化二砷浓度的增加而降低(只0.05);而bax的表达则变化不明显(乃0.05)。 结论:Survivin、bcl一2基因参与了三氧化二砷诱导PC一3细胞凋亡的过程,三氧化二砷 诱导PC一3细胞凋亡与bax的表达无关。 浙江大学2004届博士研究生毕业论文泌尿外科专业学位 通过以上三部分的实验研究,可以得出下面的结论: l三氧化二砷可抑制雄激素非依赖性前列腺癌PC一3细胞株细胞增殖,诱导PC一3细胞凋 亡。其抑制细胞增殖具有剂量和浓度依赖性,并与细胞周期阻滞于G.期有关。诱导PC一3细胞 凋亡与三氧化二砷的浓度有关。 2三氧化二砷可使PC一3细胞多种基因表达发生变化,它们分别属于癌基因与抑癌基因、 凋亡相关蛋白基因、DNA结合与转录因子、细胞信号与传递蛋白、蛋白质翻译与合成、代谢 相关基因、应激反应蛋白基因。 3凋亡相关基因Survivin、bCI一2参与了三氧化二砷诱导PC一3细胞凋亡的过程。 4体外试验表明三氧化二砷可有效抑制雄激素非依赖性前列腺癌PC一3细胞株的细胞生 长、诱导PC一3细胞凋亡,这为临床应用三氧化二砷治疗雄激素非依赖性前列腺癌提供了理论 依据。


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