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环境暴露、基因多态性与结直肠癌关系的流行病学研究

俞维萍  
【摘要】: 研究背景与目的 结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是常见消化道恶性肿瘤之一,包括结肠癌和直肠癌。世界范围内CRC年发病超过50万,发病率仅次于肺癌和胃癌居第三位,在西方发达国家仅次于肺癌位居第二。我国属CRC低发区,大部分省、市CRC死亡率占全部恶性肿瘤死亡率的第五、第六位,但近年来,随着食物结构、生活方式的改变,人均期望寿命明显延长,我国CRC的发生率和死亡率呈逐年上升趋势。 流行病学研究表明,环境因素约可解释70%的CRC,而其中饮食种类、烹调方式及饮食习惯处于极其重要的地位。然而,并非所有暴露于高危因素的人均易发生结直肠癌。在群体中,许多人都接触相同的环境致癌物,但只有少数人最终发展成为结直肠癌病。这是因为个体对环境致癌物的反应可能不完全相同,可见肿瘤易感性在结直肠癌的发病中起着重要的作用。外来致癌物和/或抑癌物经过体内有关代谢酶的活化或转化,有些由前致癌物转变成终致癌物而发挥作用,也有些毒性降低而易于排除体外。大部分代谢酶基因有遗传多态性,各种酶系等位基因的不同组合影响着转录合成的酶蛋白的活性,构成了各个体具有不同的遗传易感性。 本文应用以队列人群为基础的病例对照研究,了解代谢酶基因多态性在自然人群中的分布频率及其在群体水平上与各环境暴露因素之间的关系,进而探讨其与结直肠癌危险性的关系。并在该研究的基础上,尝试建立可作为结直肠癌第一线的普查筛检方法的,包含环境和遗传因素的结肠癌、直肠癌危险度数量化评估模型,并进行数据回代、阈值确定和模型评价。 浙江大学硕士研究生毕业论文 材料与方法 研究人群为浙江嘉善县10个乡镇参加1989一1990结直肠癌普查的64 693人的随访队 列。以1990年5月至2002年9月发生的,曾经参加1989一1990年普杳的原发性结直肠癌 存活病例共140例结直肠癌病例(结肠癌57例,直肠癌83例),组成病例组。再在89年 的结直肠癌普查名册中,根据普查号单纯随机抽取400人组成对照织,每一个对照同时安 排5个同居住地、同性别、同年龄〔士5岁)的人作为候补调查对象,校对过程中剔除死 亡人口和癌症病例,实际有效调查为343例。 采用统一编制并经过预调查的调查表,调查内容包括:一般状况,生活方式与习惯、 饮食习惯与种类、既往疾病史等,由经过培训考核合格的调查员直接询问被调查对象本人 后填写。食物摄入量的调查采用根据统一的食物模型回忆一年中摄入数量和频率的方法。 每个被调查对象同时被抽取sml外周血,拘椽酸钠抗凝,一20OC保存。实验室检测采用改良 盐析法抽提外周血.白细胞DNA:细胞色素P450 IAI Mspl、IAZ C743A、ZEIPstl/Rsal、 环氧化物水解酶(EPHXI)4一exon和蛋氨酸合成酶A2756G等基因多态性检测均采用以PCR 为基础的内切酶片断长度多态性(RFLP)方法。 调查表经统一编码,EPIDATA软件两遍输入,校对无误后进行统计分析。分析过程主 要包括:年龄、性别等的均衡性xZ检验:单因素分析采用非条件Logistic回归方法,对 非正态的饮食摄入变量,以对照组四分位法(Quart 1 le)分为四个等级,以最低摄入量组 为参照组;单因素分析结果中,显著性水平小于0.10的因素,通过逐步回归方法拟和结肠 癌和直肠癌的多因素非条件Logistic回归模型;代谢酶基因多态性与环境暴露的交互作用 采用分层分析和叉生分析。全部统计分析均在SPSSn.0和Excel 2000软件中进行。 在上述人群为基础的病例对照研究的基础上,分别选择在单因素统计分析中,结肠癌、 直肠癌有显著意义的若干因素(危险因素和保护因素),应用概率论、模糊数学等原理和方 法分别对结肠癌、直肠癌危险因素和保护因素数量化,尝试建立包含内外环境因素的结肠 癌、直肠癌危险度筛检数量化评价方法(数学模型),并进行数据回代和模型评价。 结果 1.结肠癌、直肠癌多因素模型 在。一0.10水平,最终进入结肠癌多因素总模型的因素有12个,整个多因素Logistic 回归模型的方程分类能力为92.8%,只0.01。经固定其他因素的作用后,与结肠癌相关性 最强的是粘液血便史(0R=50.268,95%CI 13.675、184.777),以下依次为腺瘤史、肠息肉 史、吸无过滤嘴烟、年龄58一67岁、EPHXI多态与吸烟交互、MTR与MTHFR A1298C交互、 .2- 浙江大学硕士研究生毕业论文 饮酒与CYPZEIPstl交互、腌菜等,0R值分别为22.356、14.004、9.575、7、050、1.784、 1.575、1.519和1.027:保护作用最强的是务农(OR=0.153,95%C 1 0.050一0.463),以下 依次为常食鸡鸭鹅肉和桔子,OR分别为0.895和0.951。 在。一0.10水平,最终进入直肠癌多因素总模型的因素有H个,整个多因素IJogistic 回归模型的方程分类能力为90.7%,代0.01。经固定其他因素的作用后,对直肠癌危险性 作用


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