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慢性乙型肝炎患者血清Th1/Th2型细胞因子水平研究

刘骏  
【摘要】: 研究背景 乙型病毒性肝炎发病率高、治疗困难,对人类健康危害严重:其发病机理颇为复杂:一般认为,HBV感染人体后所引起的肝脏和其他脏器病变,以及疾病的发生发展,并非病毒本身所致,而是与人体的免疫状态有一定的关系,主要是由变态反应引起的。慢性HBV感染可以引起肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌变,严重威胁患者生命;导致慢性持续HBV感染的机制尚未完全明了,可能包括病毒和宿主两方面的因素,有证据表明免疫耐受是关键因素之一。 细胞因子是由活化的免疫细胞和某些基质细胞等分泌的具有高活性、多功能的多种小分子蛋白质类因子的统称,在免疫系统中起着非常重要的调控作用。而Th细胞是分泌产生细胞因子的主要细胞之一,按其产生的细胞因子模式和生物学功能,分为Th1和Th2两个亚群。Th1/Th2平衡是维持机体正常免疫功能所必需的;机体对HBV的免疫应答失衡是慢性乙型肝炎的重要发生机制之一,表现为Th1型免疫低下而Th2型免疫亢进。 目前的报道多着眼于急性与慢性乙肝患者间Th1/Th2型细胞因子水平差异,且测定的细胞因子种类往往较少;本文尝试从另一个角度入手,通过测定Th1型细胞因子(IL-2、IFN-γ、IL-12)和Th2型细胞因子(IL-4、IL-6、IL-10)各三种来研究不同病情程度慢性乙肝患者血清中Th1/Th2水平有无差异及各细胞因子水平与ALT之间的相关性。 材料与方法 浙江大学医学院附属第一医院传染科2003年9月~12月住院慢性乙型肝炎患者73例,其中慢性乙型肝炎轻、中度患者15例;慢性 浙江大学硕士学位论文 乙型肝炎重度患者16例:慢性重型肝炎患者17例;肝炎肝硬化患者 25例;合计男性患者64例,女性患者9例,年龄16一74岁。病例诊 断均按中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会于2000年9 月西安联合修订的《病毒性肝炎防治方案》进行。上述各组病例患者 各抽取静脉血3ml,分离血清冻存于一20℃,采用双抗体夹心EL工SA 法检测各细胞因子水平。EL工SA试剂盒均为晶美生物工程(北京)有 限公司产品,实验操作严格按照试剂盒的操作说明进行。 结果与讨论 本实验中慢性乙型肝炎患者血清中三种Thl型细胞因子IL一2、 工FN一Y、工L一12水平普遍较低,提示患者细胞免疫功能低下,不能有 效清除体内的HBV,致使HBV持续感染形成慢性化。各组间差异多无 统计学意义,仅慢性乙型肝炎轻中度组与肝炎肝硬化组之间IFN一Y差 异有统计学意义(p0.05)。相对来说慢性重型肝炎组患者血清工L一2 和工L~12水平较高,可能是造成其Tc细胞活性相对较高致肝细胞破 坏较多的原因之一。慢性重型肝炎组和肝炎肝硬化组患者血清工FN一 Y水平相对较高,可能与收治的肝炎肝硬化和重型肝炎患者多为活动 期,患者体内HBV大量复制,激发过强的细胞免疫应答有关。 三种ThZ型细胞因子工L一4、工L一6、IL一10的各组间差异均无统计 学意义。其中IL一6水平普遍较高,可能的因素是HBV感染使肝内单 核一巨噬细胞浸润,枯否细胞增生活跃,产生工L~6增加,而IL一6水 平增高能促进肝内炎症反应,介导肝细胞损伤,诱导细胞分化增殖, 从而促使慢性肝脏炎症持续存在,引起IL一6进一步升高。另外肝脏 是血清工L一6的主要清除器官,肝细胞受损后IL一6的廓清作用减弱, 也是造成慢性乙型肝炎患者血清IL一6水平较高的原因之一。除此之 外,工L一6还能促进纤维母细胞、肝细胞及贮脂细胞增殖,刺激其产生 I、111型胶原、纤维连结蛋白和蛋白多糖等细胞外基质,加速胶原、 层粘蛋白、蛋白多糖合成,抑制胶原酶活性,减少胶原降解使胶原在 肝内沉积,促进肝纤维化和肝硬化形成,因而肝炎肝硬化组患者亦有 工L一6增高。而慢性重型肝炎组和乙型肝炎肝硬化组患者血清工L一4和 工L一10水平相对较高,考虑可能的原因为:工L~4和工L一10的主要功能 是下调Thl细胞及其细胞因子;而采用的重型肝炎和肝炎肝硬化病例 多为活动期,Thl型细胞因子分泌相对较高,反馈引起工L一10分泌加 强,其目的是抑制相对较高的Thl型细胞免疫。 浙江大学硕士学位论文 本实验中发现慢性乙型肝炎患者血清中工L一2、IFN一Y、IL一12、 IL一4、工L一6、工L一10这六种细胞因子水平与患者ALT值之间均呈正相 关。ALT的增高往往意味着肝炎处于活动期,病毒复制较活跃,激发 机体的细胞免疫反应较强,Tc细胞、NK细胞活性相对较高,造成肝 细胞破坏损伤也较多,故IL一2、工FN一Y和IL一12等Thl型细胞因子分 泌产生得也相对较多。ThZ型细胞因子中,IL一6能增强NK细胞杀伤 靶细胞,促进吞噬功能,是机体炎症反应的重要介质,肝炎活动期炎 症反应增强,IL一6分泌增加,清除减少,反过来又进一步促进了炎症 反应和肝细胞损伤,造成ALT升高。IL一4和工L一10都是体内的抗炎因 子,与炎症因子间有着复杂的相互调控关系,在慢性乙型肝炎患者处 于活动期时,炎症因子被大量激活,达到一定程度后IL一4和IL一10 等抗炎因子也随之被激活,分泌增加;另外一些炎症因子如工L一18还 能直接诱导IL一4的产生,也是造成其与ALT呈正相关的原


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