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儿童感染幽门螺杆菌对克拉霉素耐药性及耐药机制的研究

余金丹  
【摘要】: 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)是全球最常见的感染源之一,是慢性胃炎消化性溃疡的主要原因,也是胃癌及原发性胃淋巴瘤(MALT)发病的高危因素。多项研究表明,根除H.pylori可以治愈消化性溃疡,降低胃癌发生的危险性,使MALT淋巴瘤缩小或消退。克拉霉素作为疗效最强的抗生素之一,是抗H.pylori根治方案中的主要药物,但H.pylori菌株对克拉霉素耐药已成为治疗失败的主要原因之一。近年来国外报道随着克拉霉素广泛应用,其耐药率亦呈逐年上升的趋势。国内尚缺乏儿童方面关于幽门螺杆菌对克拉霉素耐药率及耐药机制的相关资料。本研究通过检测H.pylori菌株对克拉霉素的耐药率,从分子水平探讨耐药菌株可能存在的相关突变基因,从而了解我国儿童H.pylori感染对克拉霉素的耐药情况和探讨耐药的分子机制,并分析分子基础与耐药性之间的联系,以指导病人的具体治疗和评价耐药性对疗效的影响。 108株H.pylori菌株均分离自2002年10月-2004年1月在浙江大学医学院附属儿童医院进行胃镜检查患儿的胃黏膜标本。体、窦部黏膜各取一块,于碾磨器中匀浆后接种于选择性培养基,微需氧环境下37℃培养3-5天,经Gram染色呈革兰阴性弧状杆菌和尿素酶、过氧化氢酶和触酶阳性者确定为H.pylori菌株。分别采用E-test法和琼脂稀释法检测克拉霉素的最低抑菌浓度(MIC),确定H.pylori菌株对克拉霉素的耐药性;最小抑菌浓度(MIC)≥1μg/ml,判定为克拉霉素耐药株。提取所有108株H.pylori基因组DNA进行PCR扩增,用限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)检测克拉霉素耐药菌株的点突变,并对耐药菌株PCR产物进行DNA测序,同时测序敏感菌株对照分析,探讨克拉霉素的耐药机制。克拉霉素耐药率用百分比(%)表示,用SPSS 11.5统计软件,采用Bivariate相关分析 匆 浙江大学硕士研究生论文 对突变类型与耐药程度的相关性进行相关关系分析。 结果显示分离的108株从砂勿ri菌株共检出16株耐药菌株,耐药率为1 4.8% (16/108),其MIC值范围为1一128州岁ml。同时采用E一est法和琼脂稀释法检测药 敏和耐药情况,结果显示两种方法在药敏范围和耐药性检测上有较好的一致性。 PCR扩增结果及RFLP分析:108株不同MIC的敏感菌株或耐药菌株经PCR均 扩增出包含235 rRNA基因v功能区的425饰片段,扩增产物在琼脂糖凝胶电泳 中均显示一条清晰条带,位置相同。16株耐药菌株中13株菌株的PCR扩增产物 可被Bsal酶切成两个片段,3株扩增产物可被Bbsl酶切,提示13株耐药菌株在 235 rRNA基因V功能区第2144位有A、G突变,3株耐药菌株则在第2143位有 A叶G突变;所有敏感菌株的425bP扩增产物均未能被Bsal和Bbsl酶切。并且发 现所有耐药菌株均不能被完全酶切,仍存在425饰未被酶切片段。经过B ivariate 相关性分析,未发现突变类型与耐药程度有明显相关性(厂0.035,P功.05)。选 择测序的8株鱿砂勿ri菌株(2株敏感菌株和6株耐药菌株,其中5株被Bsal酶 切,一株被Bbsl酶切)235 rRNA基因PCR扩增产物经核昔酸序列分析,证实耐 药菌株存在AZ 144G位(Bsal酶切)和A2143G(Bbsl酶切)位突变,敏感菌株 则无相应位点的突变,同时发现所有敏感菌株和耐药菌株均存在2183位T叶C突 变。与万刃勿ri 26695株及从砂ZdriJ99株比较,其核营酸序列同源性为99%。 本研究结果表示:儿童感染万刃勿ri菌株对克拉霉素有较高的耐药率,235 识凶A突变是导致万刃勿ri对克拉霉素耐药的重要原因。存在AZI 44G和AZ 1 43G 突变,以前者为主;未发现AZ 144G突变菌株和AZ143G突变菌株耐药程度的差别。 2183位T叶C突变与克拉霉素的耐药性无关。


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