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胃癌中肝素酶和血管内皮生长因子-C的表达及其临床意义

孙元水  
【摘要】: 胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。尽管近年来以手术为主的综合治疗使胃癌的预后有很大改善,但由于临床收治的大多为进展期胃癌,切除术后患者的五年生存率远低于50%。侵袭、转移是胃癌的重要生物学特征,是导致胃癌患者死亡的主要原因。因此,除了早期诊断、早期治疗外,研究胃癌的浸润、转移,对提高胃癌患者术后生存率具有重要意义。 细胞外基质(extracellular matrice,ECM)和基底膜(basementmembrane,BM)是肿瘤细胞侵袭、转移的屏障。细胞外基质和基底膜主要由结构蛋白和糖氨聚糖构成,前者主要包括胶原蛋白、层黏连蛋白、纤维结合蛋白等,而后者主要成分是硫酸乙酰肝素蛋白多糖(heparan sulphate proteglycan,HSPG)。硫酸乙酰肝素蛋白多糖由1个核心蛋白和数个与之共价连接的线性硫酸乙酰肝素(heparans sulfate,HS)侧链组成,在维持细胞外基质的稳定中起重要作用,硫酸乙酰肝素侧链具有结合许多生物活性分子(如生长因子、细胞因子、脂蛋白和酶等)的能力。起初认为,结构蛋白的破坏是癌细胞侵袭、转移的决定步骤,因此,在过去的10多年中,对胃癌侵袭、转移研究兴趣大多集中在底物为结构蛋白的丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶以及基质金属蛋白酶(MMPs)上。事实上,硫酸乙酰肝素蛋白多糖作为细胞外基质和基底膜的另一主要成分,其降解也是细胞侵袭前所必须的,而肝素酶是迄今所发现的唯一能降解硫酸乙酰肝素蛋白多糖的β-D葡萄糖苷酸内切酶,通过裂解硫酸乙酰肝素蛋白多糖上的硫酸乙酰肝素侧链,破坏细胞外基质的稳定和促进硫酸乙酰肝素侧链结合性生长因子或细胞因子释放,直接和 浙江大学硕士学位论文 间接促进癌细胞的侵袭和转移,因此,肝素酶与恶性肿瘤转移相关性的研究成为 近来国内外研究的热点。 血管内皮生长因子(vaseular endothelial grov改h faetor,vE邵)与其受体 (vaseular endothelial growth faetor reeeptor一l、一2,VEGFR一l、一2)结合可促使血 管内皮细胞增生和血管通透性升高。已有研究报道VEGF及其受体在肿瘤血管内 皮细胞的表达与多种肿瘤的血管形成、生长、转移有关,而VEGF家族中的新成 员血管内皮生长因子(VEGF)一C,是一个近来被描述的淋巴管生成因子,主要 通过血管内皮生长因子一C/血管内皮生长因子受体(VEGFR)一3信号通路选择性 诱导淋巴管生成。有研究表明VEGF一C在肿瘤组织中的高表达与肿瘤临床病理特 征密切相关。 胃癌侵袭、转移是多基因协同作用的结果,肝素酶和VEGF一C基因可能均是 促进癌转移相关基因,且肝素酶裂解硫酸乙酞肝素蛋白多糖的硫酸乙酞肝素侧 链,可促进血管生成因子的释放,这可推测肝素酶与VEGF一C的表达在促进胃癌 过程中有协同作用,但目前国内外尚未见有关肝素酶和VEGF一C表达与胃癌侵 袭、转移相关性的报道。为此,作者对97例胃癌进行肝素酶和vEGF一C蛋白检 测分析,以了解其在胃癌中的表达及其与临床病理特征的关系,为今后的深入研 究及综合评价肝素酶和vEGF一C的功能提供依据。 材料与方法 一、材料选择 本实验收集1997年1月至1999年10月期间浙江省人民医院普外科行手术 切除的97例胃癌组织石蜡标本和22例癌旁胃粘膜组织标本,另选20例正常胃 粘膜石蜡标本(来自溃疡病10例和非胃癌手术切除正常胃粘膜组织标本10例) 作为正常对照组。全部病例均经手术和病理证实。97例胃癌中76例获随访。 二、试剂及免疫组化染色 本课题实验采用免疫组化染色(S一P)法,操作步骤按说明书执行,课题设 计选用肝素酶、VEGF一C多克隆抗体在胃癌组织中的表达。 三、统计学处理方法 采用SPSS 1 0.0统计软件包进行统计学处理,肝素酶、VEGF一C表达与各临 床病理指标之间的关系用记数资料扩检验,等级资料用非参数统计中 浙江大学硕士学位论文 Mann一whiineyU检验;肝素酶和VEGF一c在胃癌组织中表达的相关性用相关性 检验中的Spe~an进行分析;生存率分析用Kaplan一Meier及Log一rank检验。检 验水准以尸0.05为有显著性差别。 结果 一、肝素酶 1、肝素酶在胃癌组织中的表达 22例癌旁胃粘膜和20例正常胃粘膜上皮肝素酶表达均阴性:97例胃癌组织 表达阳性率为61.9%(60/97)。肝素酶在胃癌组织中的表达阳性率显著高于癌旁 和正常胃组织。 2、肝素酶表达与胃癌临床各病理特征及预后的关系 肝素酶表达与年龄、性别和肿瘤分化程度等之间无显著性差异(P0.05)。 肝素酶阳性表达与胃癌的肿瘤大小(直径之scm)、淋巴结转移、静脉侵犯、淋 巴管侵犯、远处转移、浆膜面受累和TNM分期111、Iv期等密切相关(P0.05)。 肝素酶阳性和阴性表达患者术后1、3、5年生存率分别为58.60%、35.83%、33.44% 和88.80%、67.57%、59.82%,前者显著低于后者(P均0.05)。 二二、VEGF一C 1、VEGF一C在胃癌组织中的表达 22例癌旁胃粘膜上皮VEGF一C和20例正常胃粘膜上皮VEGF一C表达均阴性; 而97例胃癌组织中表达阳性率为66.0%(64/97)。VEGF一C在胃癌组织中的阳 性率显著高于癌旁和正常胃组?


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