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低分子量壳聚糖纳米粒的制备及其体内分布研究

梁健  
【摘要】:给药系统中载体材料的生物相容性和生物可降解性对于非胃肠道给药具有重要意义,因为这两个特性与用药的安全性密切相关。近年来,一些研究工作致力于采用高分子材料作为药物载体通过非胃肠道途径给药。壳聚糖(Chitosan,CS)因具有良好的生物相容性和生物可降解性已被用于药物载体。随着研究的不断深入,发现壳聚糖在体内的生物降解性是并不高,长期使用易在体内产生积蓄,在血液相容性及对细胞的毒性方面也存在一定的问题。壳聚糖的这些缺点与其N-乙酰化程度、分子量等理化性质相关。因此,低分子量壳聚糖(low molecular weight chitosan,LMWC)作为药物载体的研究开始被人们所关注。 本课题选择低分子量壳聚糖作为非胃肠道给药系统的载体材料。通过酶降解和超滤膜分离技术得到不同分子量段的低分子量壳聚糖,由粘度法和凝胶渗透色谱法测定其分子量。经pH敏感试验,选取在生理pH环境下不溶解,而在偏酸性的肿瘤细胞内环境下溶解的壳聚糖,采用三聚磷酸钠(Tripolgphosphate sodium,TPP)为凝聚剂,以离子胶凝法制备壳聚糖纳米粒(Chitosan nanoparticles,CS-NPs)。采用透射电镜和粒度及表面电位分析仪,考察壳聚糖纳米粒处方和工艺对其理化性质的影响。以异硫氰基荧光素(Fluorescein isothiocyanate,FITC)为标记物,将壳聚糖与异硫氰基荧光素 硕士论文:低分子量壳聚糖纳米粒的制备及其体内分布研究 通过化学嫁接得到异硫氰基荧光素一壳聚糖聚合物(FITC一CS)。将异硫氰基 荧光素一壳聚糖聚合物制备成纳米粒载体,经小鼠尾静脉注射后,通过测定 各组织中的荧光强度,研究纳米粒载体在体内的分布。以甲氨喋吟 (Methotrexate,MTX)为模型药物,制备载药壳聚糖纳米粒,考察其包封率, 并通过小鼠尾静脉注射,研究壳聚糖纳米粒对药物体内组织分布的影响。 通过控制酶水解的条件,经超滤分离得到五种不同分子量的 LMWC,经 凝胶渗透色谱法测定,其重均分子量(Mw)分别为9 1000、72000、41500、 21000和10300 Dalton。经pH敏感试验,选取MW为21000 Dalton的低分子 量壳聚糖为载体材料,经TPP离子凝胶法,制备得到外形呈类圆形球体、粒 径分布较窄的纳米粒。随着TPP浓度的降低、加入量的减少以及壳聚糖投入 量的降低,纳米粒粒径也随之减小,但Zeta电位值无明显变化。以优选的处 方与制备工艺制得的MTx壳聚糖纳米粒,其平均粒径为223 .5士121.onm, Zeta电位为45.2士1.6mv,平均药物包封率为31.46士0.86%(n二3)。 体内分布实验结果显示,FITC一CS纳米粒经小鼠尾静脉注射,纳米粒在 肝脏、’肾脏、脾脏和肺中均有一定程度的积聚,其中在肝脏内纳米粒的含量 最高;与MTX溶液直接小鼠尾静脉注射给药相比,MTX经过CS一NPS包裹 后,其在血液中的半衰期(tl/2)由1.O6h延长到1.89h,在各个组织中(肝脏、 肾脏、脾脏和肺)的含量增加,作用时间明显延长。


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