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细胞传感器及其在药物分析中应用的研究

许改霞  
【摘要】:随着生物医学工程学科的发展,生物医学传感技术的研究已达到了细胞和分子水平。细胞拥有并表达着一系列分子识别的元件,如受体、离子通道、酶等,这些分子可以作为靶分析物,当有外界刺激时,将按照固有的细胞生理机制进行相应的生理功能活动。因此,以活细胞作为敏感元件的细胞传感器目前已成为国际上生物医学传感技术领域的研究热点,同时细胞传感器也是生物芯片技术领域的一个重要研究内容,该传感器将广泛应用于药物筛选、细胞生理研究、生物毒素检测、神经修复以及环境监测等方面。 目前,与活细胞耦合构成细胞传感器的二级传感器有多种类型,其中光寻址电位传感器(Light Addressable Potentiometric Sensor,LAPS)由于具有灵敏度高、响应速度快、制备工艺简单、可长期监测细胞群代谢活动和单个细胞电活动等特点而具有广泛的应用前景,因此本文重点研究了基于LAPS的细胞传感器的理论设计、制造技术和检测系统的设计,并将该传感器用于测量细胞外代谢离子和动作电位等参数的变化,根据测量结果分析和评价药物作用效果。 本论文的主要内容和贡献在于: 1.深入研究了细胞—硅器件耦合界面模型及LAPS的测量模型。通过研究细胞膜的特点及膜上部分离子通道的通透性和导电性,给出了神经元细胞膜上离子流计算的特征方程;分析了Si/SiO_2界面特点和对模型的影响;将Fromherz等人构建的神经元—场效应管界面模型推广到普遍意义的神经元—硅器件界面并对模型做了简化;分析了基于LAPS的细胞传感器的测量原理及模型,为细胞传感器的设计提供了理论基础,也为实验结果的分析提供了重要的依据。 2.提出了一种新型的多功能细胞传感器—微生理计。该微生理计能够同时测量细胞外微环境中K~+、Ca~(2+)、H~+等离子浓度的变化。在光寻址电位传感器表面采用PVC成膜技术,固定了多种离子敏感薄膜,用多种不同频率(如3KHz、3.5KHz、4KHz)的调制光源分别激发相应的敏感膜,所测量的光电流(电压)包含了多种 晰详大李博士李位格炙 敏感膜的共同响应,即测量信号由多个频率组成。由计算机进行数据分析,采用 快速FFT变换,对信号进行幅值谱分析,可以实时分离出多种敏感膜的响应,这 样就能同时计算出细胞外微环境中多种离子浓度的变化率。 3.提出了基于LAPS的单细胞传感器的设计方案和制作方法,设计了一套全 自动进样给药系统。通过软件控制整个实验过程的液体进样,避免引入人为误差。 用多聚鸟氨酸和层粘素涂层的磷酸缓冲液处理LAPS表面,增强细胞的粘附性。当 贴壁生长的细胞在刺激作用下产生动作电位,该电位叠加在LAPS测量回路中,检 测LAPS的响应,即可从中分离出细胞胞外动作电位变化的频率和幅度。用该单细 胞传感器检测了乳鼠脑皮层神经元细胞动作电位的变化情况,并对嗅觉和味觉细 胞芯片的设计方法进行了初步实验验证。 4.提出了基于LAPS的细胞传感器的药物分析和药效评价的方法。深入研究 了细胞传感器数据采集与处理方法,通过时域和频域分析技术,定量分析了活细 胞在药物作用下的代谢产物和细胞动作电位的变化,从而可以探测细胞的生理状 态和药理功能,证明了基于光寻址电位传感器技术细胞传感器用于监测细胞活动 的可行性。 关键词:细胞传感器,细胞微生理计,光寻址电位传感器,嗅觉和味觉芯片, 药物分析和评价


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