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聚阴离子/两性壳聚糖复合物用于蛋白质药物pH响应性释放

汪一娟  
【摘要】:药物的控制释放和人体内的靶向性给药研究是当今化学、医学和药学领域中的一项热点研究课题。无论是传统的药物还是生物药物,它们都具有一定的毒副作用;在对病变部位进行治疗的同时,通常会对人体的正常器官带来一定的损伤。如何使药物快速、准确地到达病灶部位,使药物在安全疗效范围内长效释放是当今给药技术的一个重要课题。 基因重组技术给医药学带来变革,促进了多肽、蛋白质药物的飞速发展。与小分子化学药物相比,多肽、蛋白质药物具有高针对性和高活性。这些特征使多肽、蛋白质药物成为治疗人类疾病的不可缺少之物。 本论文的主要工作是设计和合成一类生物可降解的天然高分子复合物体系,探索将其用于蛋白质药物pH响应释放的可行性。其中,对生物可降解天然高分子的基材设计、表征,蛋白质药物的包埋和体外药物释放行为进行了研究。 本文中,壳聚糖与丙烯酸通过Michael加成反应制备了具有不同等电点的两性壳聚糖(CEC)。与未修饰的壳聚糖相比,两性壳聚糖水溶性得到明显改善,并显著加快了其酶降解过程;且丙烯酸取代度(DS)越高,两性壳聚糖的酶降解速度越快。通过pH浊度滴定和荧光研究,我们发现CEC与聚阴离子或牛血清蛋白BSA在一定pH范围内有静电复合作用,聚阴离子为肝素钠(HP)和透明质酸(HA)。定量胶体滴定法制备了HP/CEC/BSA和HA/CEC/BSA两种三元复合物体系,BSA以静电结合方式包埋在复合物中,并测定了BSA的包埋率及其在不同pH介质中的释药行为。 结果表明,复合物形成临界pH(pH_Φ)与CEC中丙烯酸取代度有关,取代度越低,pH_Φ值越高;BSA在非常温和的条件下有效包埋于复合物中,包埋率近100%;BSA从复合物中释放具有很高的pH响应性,释放量转变在很窄的pH范围内(0.4pH单位)完成,释放转变临界pH(pH_Φ′)可由CEC中丙烯酸取代度调控。复合物形成和BSA释放在对pH依赖性上存在很好的相关性。同时还发现,BSA从复合物中释放受到多种因素影响,包括CEC中丙烯酸取代度、聚阴离子分子量、pH和介质例子强度。在中性介质中(pH 7.4),复合物对BSA具有很好的缓释作用,HA/CEC/BSA体系比HP/CEC/BSA体系对BSA的缓释作 浙江大学硕士学位论文 用更好,复合物经压片后BSA持续释放时间可达30天。 关键词:pH响应释放,蛋白质药物,聚电解质复合物,聚阴离子,两性壳聚糖


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