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shRNA阻抑前列腺癌细胞雄激素受体和hTERT基因表达的研究

李恭会  
【摘要】:背景与目的:前列腺癌在欧美是一种发病率和死亡率很高的男性肿瘤,我国前列腺癌发病率虽低于西方国家,但呈显著增长趋势。前列腺肿瘤生长对雄激素呈现依赖性,阻断雄激素是治疗前列腺癌的首选方法,但是前列腺肿瘤细胞容易转变为雄激素非依赖性,使肿瘤最终复发、扩散。到目前为止,对复发性、雄激素非依赖性的前列腺癌尚无有效的治疗方法。对内分泌治疗不敏感病人来说,基因治疗是最有潜力的一种方法,基因治疗研究目前已成为前列腺癌研究中的一个热点。Chang C等认为,雄激素受体(Androgen Receptor,AR)不仅参与雄激素依赖性前列腺癌的发生发展,而且在雄激素非依赖性前列腺癌中仍然存在扩增、高表达,是影响前列腺癌细胞生长的关键因子之一,是介导前列腺癌细胞信号传导的中心环节,阻断雄激素受体基因的表达不仅对雄激素依赖性前列腺癌有治疗作用,对雄激素非依赖性前列腺癌也可能有一定疗效。端粒酶是肿瘤细胞保持永生的主要原因,人端粒酶催化亚单位(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)是端粒酶的重要组成部分,是端粒酶的限速因素。AR和hTERT有希望成为前列腺肿瘤基因治疗的两个重要靶点。RNA干扰(RNA interference,RNAi)是由与内源性mRNA编码区同源的双链RNA分子介导的、在转录后mRNA水平特异地封闭同源基因表达的新的基因阻断技术,又称为转录后基因沉默(post-transcriptionalgene silencing,PTGS),在基因功能研究和基因治疗研究上已显示出巨大的前景。本研究通过构建AR及hTERT基因小发夹RNA(small hairpin RNA,shRNA)的真核表达载体,观察shRNA对AR及hTERT基因表达的抑制效果,研究AR及hTERT基因封闭后前列腺癌细胞功能包括细胞生长、细胞凋亡、端粒酶活性等的变化,更深层次地说明AR和hTERT基因在前列腺癌发生、发展中的作用。构建含有AR及hTERT两个基因shRNADNA模板的重组表达质粒,探讨单个shRNA质粒同时抑制LNCaP细胞hTERT和AR基因表达的可行性,为研究新型前列腺癌基因治疗药物提供理论依据。本研究分为3部分:


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