不对称催化加氢合成（R）-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯

【摘要】：不对称催化反应是目前化学合成研究中最活跃的领域之一。对手性化合物的迫切需求,促使不对称催化合成的应用研究迅速发展,其中非均相不对称催化反应被认为是一种很有潜力的技术。本文选取血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的重要中间体——(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(R-EHPB)为研究对象,在近年来α-酮酯不对称加氢反应研究的基础上,通过2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(EOPB)在 Pt-金鸡纳生物碱体系中的不对称催化加氢合成了R-EHPB。实验工作分为两部分:高压釜间歇操作和滴流床连续操作。 首先确定了反应体系和分析方法。由Pd/C催化L-辛可尼定合成了10,11-二氢辛可尼定(HCd)作为修饰剂,以乙醇为溶剂,EOPB在Pt负载型催化剂作用下进行不对称加氢。反应产物通过程序升温,在β-环糊精衍生物毛细管色谱柱上进行分析。 第一部分实验在高压釜反应器中进行。采用商品Pt/C(5%)催化剂时讨论了EOPB不对称加氢过程中催化剂被HCd预修饰方式对反应结果的影响,发现催化体系的预吸附和超声处理都使得转化率和光学收率降低;分别考察了HCd浓度、EOPB初始浓度、氢压和反应温度对不对称加氢结果的影响,结果表明在Pt/C作用下R-EHPB的光学收率均低于15%。 由浸渍法制备了约5%Pt/Al_2O_3催化剂,用于EOPB不对称加氢时光学选择性比Pt/C明显较好。采用Pt/Al_2O_3系统研究了各反应因素对加氢结果的影响,实验表明适宜的HCd浓度(约0.68 mmol.L~(-1))和EOPB初始浓度范围(0.2-0.6mol·L~(-1))对转化率和光学收率均有利;增加氢压能显著增加反应速率,但对光学收率影响不大,操作压力为5.0MPa较佳;温度升高使转化率增加,但对光学选择性不利,兼顾两者温度控制在333-343K为宜。 通过光学选择性规律和反应动力学研究,探讨了EOPB不对称催化加氢反应机理,认为HCd的喹啉环在催化剂Pt表面的平行吸附是反应具有立体选择性的关键。与丙酮酸乙酯在类似体系中的不对称加氢不同,本研究中反应底物(EOPB)与HCd之间存在明显的竞争吸附。根据反应机理和合理的假设推导出了不对称加氢反应速率方程,该方程能较好地描述实验结果。