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西罗莫司新制剂的制备及体内药物动力学研究

田治科  
【摘要】:随着器官移植工作的不断开展,开发高效、低毒的免疫抑制剂已成为药物研究的重点之一。西罗莫司(Sirolimus,Rapamycin,SRL)是一种新型、强效的免疫抑制剂,正成为肾移植患者长期免疫抑制治疗的基本药物,适用于预防器官移植的免疫排斥反应。本品由American Home Products公司研制,1999年10月在美国首次上市,商品名Rapamune,2000年3月首次在英国、德国、丹麦、挪威、瑞典、瑞士等国上市。国外上市剂型主要为口服液,含本品浓度为1mg·mL~(-1),规格有60mL,150mL两种。西罗莫司口服溶液需遮光,密封,4-8℃冷藏,有效期一年,患者服用时定量也非常不便。2001年Elan公司开发了西罗莫司的纳米晶体片,该技术将西罗莫司与泊洛沙姆水溶液混合,通过球磨机在50%临界速度的条件下研磨5天,得到粒径在400nm以下的纳米晶体。与口服溶液相比,纳米晶体片的生物利用度提高了近1倍,表明采用纳米技术制备水难溶性药物制剂具有广阔的应用前景。 本课题采用高压乳匀技术制备西罗莫司纳米粒,通过对表面活性剂、有机相的比例和高压乳匀工艺参数的筛选,制备得到平均粒径为191.5nm,表面电位为-12.2mv的纳米粒。在加入合适的冻干保护剂后利用低温冷冻干燥技术制备得到西罗莫司纳米粉末,该粉末在加水分散后可迅速重新形成纳米粒悬液。通过制剂的处方和工艺的筛选,采用直接压片法制备了西罗莫司纳米粒的片


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