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非离子表面活性剂在胶体基因给药系统中的应用

黄永焯  
【摘要】:基因治疗自1989年首次进入临床试验,至今已有十六年。经历了多年的发展,基因治疗的应用也从遗传性病症的治疗,扩展到获得性疾病的防治,并被视为新千年的医疗革命。迄今,已有近1,000例基因治疗被批准进入临床试验。其间由于病毒载体的安全性问题而引致的治疗意外事故,使人们逐渐认识到基因给药系统的有效性和安全性是基因治疗临床应用的技术瓶颈。以阳离子脂质体、阳离子聚合物纳米粒为代表的非病毒载体,由于其安全性能、易于大规模制备等的优越性,在基因治疗应用中备受瞩目。非病毒类载体存在的主要问题是转染效率显著低于病毒类载体,尽管人们也进行不断的研究,运用各种手段加以改造,也取得的一定的成就,但其较低的基因传递效率,成为阳离子脂质载体的临床成功应用的限制因素。 本课题将非离子表面活性剂应用于阳离子脂质胶体给药系统,研究了非离子表面活性剂作为修饰剂对阳离子脂质体的影响,以及采用非离子表面活性剂为主要组分构建了囊泡基因给药系统。通过本课题研究,构建了新的基因给药系统,为研究开发高效安全的基因非病毒类载体的提供新思路。 本实验应用失水山梨醇脂肪酸酯系列—司盘表面活性剂对阳离子脂质体进行修饰,构建了阳离子胶体基因给药系统。考察了司盘的不同种类,不同浓度修饰的效果。采用了透射电镜、粒度分析、zeta电位测定、浊度等方法对此司盘修饰阳离子脂质体进行了物理表征:以反义寡核苷酸为模型,制备反义寡核苷酸/司盘修饰阳离子脂质体复合物。本实验建立荧光分析方法,对反义寡核苷酸/司盘修饰阳离子脂质体复合物的结合方式进行研究。根据荧光探针产生荧光强度差异程度,来证实OND有存在于脂质体内部,依此并可推测被包裹OND的数量。进一步以体外培养细胞(COS7,Hela RKO细胞系)摄取实验,评价其作为基因药物载体的传递效率,并对司盘的种类、浓度、血清浓度、粒径等影响因素,以及介导入胞的机制进行了考察,还研究了司盘HLB值与细胞摄取效率的关系。 实验结果表明,司盘的摩尔浓度应控制小于16.7 mol.%,否则对脂质体结构


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