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2-芳基丙酸类药物的酶促拆分及光学活性高分子前药合成

蔡晓青  
【摘要】:外消旋化合物的酶促拆分具有很多优点,如立体选择性高,副反应少,反应条件温和,产物易纯化,环境污染小等;因此受到人们的青睐。2-芳基丙酸(2-APA)类药物是近几年来发展较快、而非甾体抗炎药(NSAID)更显重要,其α位有一个手性碳,两个对映体的相对活性的药理研究结果表明:S(+)异构体具有明显较高的临床效果。因此,研究其光学纯前药的制备方法更有价值,也更有挑战。 论文发展了非水介质中不可逆酶促拆分方法,合成酮洛芬,萘普生,布洛芬这三种非甾体抗炎药的S-乙烯酯单体;用自由基聚合的方法得到6种具有光学活性及10种非光学活性的高分子前药。 研究了酮洛芬乙烯酯在非水介质中的不对称水解合成光学活性较高的S-酮洛芬乙烯酯。考察了酶源、反应介质、溶剂含水量、反应时间等各种因素对反应的选择性和转化率的影响。以Lipozyme~(?)脂肪酶为催化剂,在含2.5%水的异丙醚中,25℃条件下,酮洛芬乙烯酯水解得到具有药效的S构性的酮洛芬乙烯酯。研究酮洛芬乙烯酯、酮洛芬乙酯、酮洛芬丁酯的底物结构对酶促拆分的影响,结果表明,不可逆的方法能够有效提高反应速度和立体选择性。比较酮洛芬乙烯酯的水解拆分以及同乙醇、丙醇、丁醇及异丁醇的酯交换拆分,研究表明前者具有更明显的拆分效果。 研究了酶促拆分萘普生乙烯酯及布洛芬乙烯酯的方法,制备可聚合的光学纯的前药。酶和溶剂的筛选结果表明,萘普生乙烯酯在固定化CAL-B脂肪酶催化下,不对称水解得到光学活性S构性乙烯酯单体;布洛芬乙烯酯在Lipozyme~(?)催化下,得到具有一定光学活性的S构性乙烯酯单体。最后,选用两种的含羟基的乙烯酯与上述三种乙烯酯进行酯交换反应,均得到R构性乙烯酯。 论文建立了酶促—化学方法制备酮洛芬、萘普生、布洛芬光学纯高分子前药。通过酶促方法合成了可聚合的S-酮洛芬乙烯酯,S-萘普生乙烯酯,S-布洛芬乙烯酯,通过自由基聚合得到一系列高分子前药。产物经IR、NMR和GPC等手段表征分析和验证。


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