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抗B7分子单克隆抗体与免疫抑制剂联用对感染人巨细胞病毒的T淋巴细胞增殖影响及机理初探

蒋燕灵  
【摘要】: 移植物抗宿主病(graft versus host disease,GVHD)是由供者细胞识别宿主细胞表面抗原引起免疫反应,导致受者多脏器损伤,是同种异基因造血干细胞移植后的主要并发症。如何改善或克服现用免疫抑制剂或方法存在的弊端,抑或创造出新一代理想、高效、低毒、能防治或减弱GVHD的新策略或措施,已成为迫切需要解决的问题。 成熟T淋巴细胞在GVHD的发生与发展中起着核心作用,T淋巴细胞的激活不仅需要抗原特异性信号刺激,同时需要共刺激信号。CD28/B7就是一种主要的共刺激信号系统。B7分子家族有二个重要的成员:B7-1和B7-2,属于免疫球蛋白超家族。B7-1和B7-2的共同配体为T淋巴细胞表面的CD28以及仅存在于活化T淋巴细胞表面的CTLA-4。当B7与CD28结合时,可产生第二活化信号。当第一活化信号存在时,使相应CD4~+细胞和CD8~+细胞克隆活化、增殖,并增加细胞表面多种粘附分子的表达,加强细胞间的相互作用,同时促进细胞内多种细胞因子基因表达,从而促进免疫反应的发生和发展。先期研究已证实,阻断抗原递呈细胞表面B7分子与T淋巴细胞表面CD28分子相互作用,即阻断T淋巴细胞活化的必需的信号传导途径,可以诱导T淋巴细胞产生耐受。尽管B7-1和B7-2的结构很相似,但仍显示出不同的生化特性及作用。目前,对B7-1和B7-2分子的研究较多,但有关B7-1和B7-2作用差异的研究却不多。 重度GVHD可能与Th1亚群和Th2亚群所分泌的细胞因子失去平衡有关。移植物所含有CD4~+辅助性细胞(Th)识别宿主所表达的异源性主要和次要组织兼容性抗原而激活,进而分泌可溶性细胞因子促进宿主抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活性和迟发性超敏反应。CD4~+Th细胞克隆按其分泌细胞因子谱的不同,分为Th1和Th2两种亚群。Th1亚群产生IL-2,INF-γ,LT,IL-3和GM-CSF,可促进CTL细胞活性、DTH反应。Th1亚群促进细胞免疫反应,是引发GVHD的主要细胞亚群。Th2亚群主要产生IL-4、IL-5、IL-6和IL-10等细胞因子,促进体液免疫反应、免疫耐受以及粘膜免疫反应等。基于以上事实,Th1和Th2亚群及其所分泌细胞因子在GVHD的发生与发展中的相互作用和关系的研究受到广泛关注。 混合淋巴细胞反应(mixed lymphocyte reaction,MLR)是研究GVHD中移植物对机体抗原识别反应的一种重要体外模式。在该反应体系中,淋巴细胞的增殖及某些细胞因子的释放在某种程度上代表了在体时的移植物抗宿主反应。 霉酚酸酯(Mycophenolate Mofetil,MMF)、环孢素A(Cyclosporine A,CsA)等是近年来防治GVHD的免疫抑制剂。霉酚酸酯是体内活性物质霉酚酸(mycophenolic acid,MPA)的酯类前体,MPA对淋巴细胞的嘌呤合成具有选择性抑制作用。环孢素A是从真菌分离出来的一种脂溶性环状十一肽,可选择性作用于T细胞,抑制其活化。 人巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)属于β疱疹病毒家族成员之一,是一机会性致病原体,能长期潜伏在免疫功能完备的宿主体内,在人群中的感染率为70-100%。近年来,随着造血干细胞移植临床应用日渐广泛,由HCMV引发的严重并发症逐渐增加,严重的GVHD是HCMV感染的高危因素之一。 有研究表明,抗B7-1单抗联合环孢素A可诱导T淋巴细胞耐受。霉酚酸酯加短程氨甲蝶呤成功地预防异基因骨髓移植时发生的GVHD。但是,B7-1、B7-2单抗对共刺激途径是否有不同的作用地位?对细胞因子表达的影响,能否抑制T淋巴细胞的增殖及活化?与环孢菌素A、霉酚酸酯是否有协同作用,以及人巨细胞病毒感染时对此作用的影响,尚未见文献报道。本研究拟在体外建立同种异基因T淋巴细胞反应系统,分别观察抗B7-1、B7-2分子的单抗以及两种抗体联用对T淋巴细胞的细胞增殖及效应的影响,尤其是联用MPA或CsA时,以及人巨细胞病毒(HCMV)感染对此作用的影响,冀能为其临床应用提供较深入的理论基础。 本实验研究共分四部分:(一)、B7分子单抗对外周血T淋巴细胞功能及细胞因子表达的影响。(二)、B7分子单抗联用霉酚酸影响T淋巴细胞增殖及细胞因子表达。(三)、B7分子单抗联用环孢素A对T淋巴细胞增殖及细胞因子表达的影响。(四)、初步探讨HCMV感染细胞对B7单抗及免疫抑制剂作用的变化。 在第一部分研究中,首先建立体外T淋巴细胞反应系统,用BrdU掺入法检测T淋巴细胞增殖,RT-PCR及ELISA法检测T淋巴细胞的细胞因子IL-2、INF-γ及IL-10的mRNA及蛋白质表达水平。结果显示:(1)抗B_(7-1)分子单抗(0.5mg/L)、抗B_(7-2)分子单抗(0.5mg/L)均能明显地抑制T淋巴细胞增殖,与对照组相比,差异显著(P<0.01);抗B_(7-1)分子单抗与抗B_(7-2)分子单抗联用加强了这种作用。(2)抗B_(7-1)分子单抗增强IL-10蛋白表达,与对照组相比。差异显著(676.66ng/L±23.09ng/L vs545.71ng/L±22.45ng/L,P<0.01)。抗B7-2分子单抗引起IL-2、INF-γ及IL-10蛋白表达水平明显地降低(44.54ng/L±11.02.ng/L vs 99.70ng/L±9.15ng/L,P<0.01;11.51ng/L±3.19ng/L vs 82.42ng/L±25.55ng/L,P<0.01;478.31ng/L±14.75ng/L vs 545.71ng/L±22.45ng/L,P<0.05)。抗B_(7-1)分子单抗与抗B_(7-2)分子单抗联用使IL-2的蛋白质表达水平进一步降低,(3)抗B_(7-2)分子单抗可降低IL-2、IL-10mRNA表达量,明显增强INF-γmRNA表达水平(0.0±0.0 vs 1.17±0.15,P<0.01.0.66±0.09 vs 0.89±0.05,P<0.05.;2.26±0.39 vs 0.75±0.12.P<0.01)。抗B_(7-1)单抗与抗B_(7-2)单抗联用使IL-2的mRNA表达水平进一步降低;与抗B_(7-2)单抗组相比,INF-γ的mRNA表达水平降低;IL-10的mRNA表达水平增高。表明,B7-1、B7-2单抗能抑制T淋巴细胞的活化及增殖,但对细胞因子基因表达的影响有所不同。 第二部分:实验方法与第一部分相同,研究结果显示:(1)50μmol/L MPA明显地抑制T淋巴细胞增殖,与对照组相比,差异显著(P<0.01)。(2)MPA抑制IL-2、INF-γ表达,增强IL-10表达。IL-2蛋白表达水平在MPA组明显低于对照组(42.73ng/L±14.64ng/L vs 99.70ng/L±9.15ng/L,P<0.01);INF-γ蛋白表达水平在MPA组明显低于对照组(7.87ng/L±4.22ng/L vs 82.42ng/L±25.55ng/L,P<0.05);与对照组比较,MPA明显增强IL-10表达水平(770.95ng/L±126.85ng/L vs 545.71ng/L±22.45ng/L,P<0.05),联用抗B7-1单抗(0.5mg/L)能加强此效应(941.90ng/L±56.61ng/L vs 770.95ng/L±126.85ng/L,P<0.05)。(3)IL-2、INF-γmRNA表达量在MPA组均明显低于对照组(0.74±0.10 vs 1.17±0.15,0.52±0.05 vs 0.75±0.12,P<0.01);IL-10mRNA表达水平在MPA处理组与对照组间差异不明显,但与抗B7-1单抗联用后,其表达水平高于单用MPA组(1.28±0.06 vs 0.84±0.09,P<0.01)。本结果表明,一定剂量MPA能明显地抑制T淋巴细胞增殖,可能与其抑制IL-2、INF-γ表达,增强IL-10表达有关,联用抗B7-1单抗能加强此效应。 第三部分:实验方法与第一部分相同。研究结果显示:(1)400μg/L CsA抑制T淋巴细胞增殖;与相应浓度的CsA组比较,CsA与抗B_(7-1)分子单抗(0.5mg/L)联用组其抑制效应更强(P<0.01)。(2)CsA抑制IL-2、INF-γ的表达,引起IL-10的表达增强。IL-2蛋白质表达水平在CsA组低于在对照组(48.19ng/L±8.67ng/L vs 99.70ng/L±9.15ng/L,P<0.01);在B_(7-1)单抗与CsA合用组低于单用CsA组(29。39ng/L±6.82ng/L vs 48.19ng/L±8.67ng/L,P<0.05);INF-γ蛋白质表达水平在CsA组低于对照组(6.81ng/L±5.24ng/L vs 82.42ng/L±25.55ng/L,P<0.05),其在联用B_(7-1)单抗组低于单用CsA组(0.30ng/L±0.52ng/L vs 6.81ng/L±5.24ng/L,P<0.05);CsA明显地增强IL-10的表达,联用B_(7-1)单抗后,加强这种效应。(3)IL-2、INF-γ的mRNA相对表达量在CsA组低于在对照组(0.20±0.18 vs 1.17±0.15,P<0.01;0.59±0.02 vs 0.75±0.12,P<0.05),与单用CsA相比,联用B_(7-1)单抗后INF-γ的mRNA相对表达量更低(0.38±0.05 vs 0.59±0.02,P<0.01);CsA引起IL-10的mRNA表达水平明显的升高,与对照组相比,差异显著(P<0.01),当B_(7-1)单抗与CsA联用,其表达高于单一CsA处理(1.80±0.13 vs 1.38±0.06,P<0.01)。因此,一定浓度CsA抑制T淋巴细胞增殖,联用B_(7-1)单抗其抑制效应更强;可能通过抑制IL-2、INF-γ的表达,引起IL-10的表达增强而达到。 第四部分:实验方法:将感染了HCMV的PBMNC用丝裂霉素处理后作为刺激细胞,取同种异体PBMNC,经尼龙毛柱纯化得到的T淋巴细胞作为反应细胞,建立体外T淋巴细胞反应系统,检测方法与第一部分相同。实验结果如下: 1、MPA或(及)抗B_(7-2)单克隆抗体联合处理 (1)在非感染组,单独用MPA(100μmol/L)或单独用B_(7-2)单抗(0.5mg/L)处理后,T淋巴细胞增殖均明显低于对照组(P<0.01);在MPA联用B_(7-2)单抗处理组,T淋巴细胞增殖分别低于单用MPA组及单用B_(7-2)单抗组(P<0.01)。同时,INF-γ测定结果表明,单用MPA或单用B_(7-2)单抗处理后,INF-γ表达水平均比对照组的低(P<0.01);在MPA联用B_(7-2)单抗处理组,INF-γ表达水平明显低于单用B_(7-4)单抗组,差异显著(P<0.01);但与单用MPA组相比,其INF-γ表达水平仅略有下降(P>0.05)。(2)在HCMV感染的细胞组,单用MPA或单用B_(7-2)单抗处理后,T淋巴细胞增殖水平在单用MPA组比在对照组的低(P<0.01);单独用B_(7-2)单抗处理后其T淋巴细胞增殖也低于对照组(P<0.05);在MPA联用B_(7-2)单抗处理组,T淋巴细胞增殖水平低于单用B_(7-2)单抗组(P<0.01)。同时,INF-γ测定结果表明,单用MPA或单用B_(7-2)单抗处理后,INF-γ表达水平均比对照组的低(P<0.01);在MPA联用B_(7-2)单抗处理组,INF-γ表达水平低于单用B_(7-2)单抗组(P<0.01),与单用MPA组相比,其INF-γ表达水平有所下降,但无显著性差异(P>0.05)。(3)HCMV感染各组与相应的未感染组相比,T淋巴细胞增殖水平均明显地降低(P<0.01)。INF-γ表达水平均明显地升高(P<0.01)。表明,MPA降低了感染HCMV混合淋巴细胞培养体系的INF-γ蛋白的表达,抗B7-2单抗与其联用,则进一步降低INF-γ的表达。说明在影响细胞因子表达方面,MPA与抗B7-2单抗有协同作用。 2、CsA及抗B_(7-2)单克隆抗体联合处理 (1)在非感染组,单用CsA(100μg/L)或单用B_(7-2)单抗0.5mg/L)处理后,各实验组T淋巴细胞增殖水平均明显低于对照组(P<0.01);在CsA联用B_(7-2)单抗处理组,T淋巴细胞增殖水平分别低于单用CsA组及单用B_(7-2)单抗组(P<0.01)。INF-γ测定结果显示,单用CsA及单用抗人B_(7-2)单克隆抗体处理后,各实验组INF-γ表达水平均明显低于对照组(P<0.01);INF-γ表达水平在CsA联用B_(7-2)单抗处理组低于在单用CsA组或在单用B_(7-2)单抗组(P<0.01)。(2)在HCMV感染的细胞组,单用CsA组的T淋巴细胞增殖水平略低于对照组(P>0.05),单用B_(7-2)单抗处理后,T淋巴细胞增殖水平均低于对照组(P<0.05);CsA联用B_(7-2)单抗处理组的T淋巴细胞增殖水平分别高于单用CsA组及单用B7-2单抗组(P<0.01)。INF-γ测定结果表明,单用CsA及单用B_(7-2)单抗处理后,各实验组INF-γ表达水平均明显低于对照组(P<0.01);INF-γ表达水平在CsA联用B_(7-2)单抗处理组低于在单用CsA组或单用B_(7-2)单抗组(P<0.01)。(3)各HCMV感染的细胞组与相应的未感染组相比,T淋巴细胞增殖水平均明显降低(P<0.01)。在HCMV感染的细胞组,CsA联用B_(7-2)单抗处理与相应的未感染组相比,其INF-γ表达水平升高(P<0.05),其余各感染组与相应的未感染组相比,INF-γ表达水平均明显升高(P<0.01)。表明,CsA降低了感染HCMV混合淋巴细胞培养体系INF-γ的表达,抗B_(7-2)单抗与其联用后INF-γ的表达降低得更为明显。因此,CsA与B7-2单抗也具有协同作用。抗B7-2单抗与CsA联用在预防GVHD的发生时可能有一定的临床应用价值。 根据上述结果,可获得结论如下: 1、在体外,单独应用抗B7-1或抗B7-2单抗以及两者联合均能抑制T淋巴细胞增殖,使T细胞处于免疫耐受状态。单独应用抗B7-1或抗B7-2单抗可以部分阻断T细胞反应,抗B7-2单抗的阻断作用更强。联合应用两种单抗则可加强阻断T细胞在单向MLR中的增殖反应。此外,B7-1、B7-2单抗对细胞因子基因表达的影响有所不同。 2、一定剂量MPA或CsA均能明显地抑制T淋巴细胞增殖,可能与其抑制IL-2、INF-γ表达,增强IL-10表达有关,即能改变细胞因子表达谱,促使Th1亚群向Th2亚群偏移可能是其发挥免疫负调节作用的机制之一;联用抗B7-1单抗有一定协同效应。 3、在HCMV感染(滴度为50 TCID_(50))后,混合淋巴细胞培养的T淋巴细胞增殖反应明显地下降;INF-γ的表达量在感染了HCMV后均有明显增加。 4、MPA降低了感染HCMV混合淋巴细胞培养体系的INF-γ蛋白的表达,抗B7-2单抗与其联用,则进一步降低INF-γ的表达。说明在影响细胞因子表达方面,MPA与抗B7-2单抗有协同作用。 5、CsA降低了感染HCMV混合淋巴细胞培养体系INF-γ的表达,抗B_(7-2)单抗与其联用后INF-γ的表达降低得更为明显。因此,CsA与B7-2单抗也具有协同作用。抗B7-2单抗与CsA联用在预防GVHD的发生时可能有一定的临床应用价值。


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