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Toll样受体7,9在慢性乙型肝炎发病机制中作用的研究

徐宁  
【摘要】: 乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)是病毒性肝炎最常见的病原体之一。有些人初次感染HBV后不能彻底清除病毒,成为慢性HBV携带者甚至慢性乙型肝炎患者,从而形成肝硬化和原发性肝细胞癌的高危人群。HBV持续感染与宿主的α干扰素(interferon-α,IFN-α)产生水平低、特异性免疫耐受、T细胞应答不足或浆细胞样树突状细胞减少及产生IFN-α功能受损等现象相关,但其确切机制尚有待进一步研究。 Toll样受体(TLRs)家族是一类病原模式识别受体(Pattern Recognition Receptors,PRRs),介导识别病原体的保守分子结构,在天然免疫系统中起着非常重要的作用。浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cell,pDC)为外周血中Ⅰ型干扰素生成细胞,外周血单个核细胞(Peripheral Blood Mononuclear Cell,PBMC)经刺激后产生的IFN-α有98%以上由其产生。PDC主要通过TLR7和TLR9感受病毒感染并启动下游免疫反应,其中TLR9识别的是细菌和病毒的DNA分子;而TLR7识别单链RNA等。除此之外,pDC对T细胞,B细胞,NK细胞,mDC等均有诱导和调控作用,是连接天然免疫和特异性免疫的桥梁。 为了探讨TLR7和TLR9在慢性HBV感染病人中的作用,本研究首先分别从转录和蛋白水平研究了41例慢性HBV感染的不同阶段病人及11例健康对照的外周血单个核细胞TLR7和TLR9改变,探讨TLR7和TLR9表达调控状况与慢性HBV感染后不同阶段以及原发性肝癌之间的关系。实时荧光定量PCR先证实了在患者组,HBV感染在mRNA水平抑制了TLR7和9的表达,然后免疫蛋白印迹和流式细胞检测获得定量,结果表明慢性HBV的感染抑制了慢性乙型肝炎及乙肝相关的原发性肝癌患者组外周血单个核细胞中TLR7蛋白表达。但TLR9在蛋白水平上却随着病程进展及原发性肝癌的发生呈现上升的趋势。提示TLR9表达增加可能与原发性肝癌的发生有关。我们选择慢性乙型肝炎病人与健康对照进一步研究发现,慢性乙型肝炎病人pDC细胞比例和数量,TLR7和TLR9的表达较正常人下降,细胞免疫组化也找到HBV表面抗原及核心抗原在慢性乙型肝炎病人pDC细胞中有表达。经相关性分析,pDC细胞比例和数量下降,以及TLRs的表达均与血浆HBV DNA的载量相关。对TLR7和TLR9介导的pDC细胞制造IFN-α的功能通过ELISA方法进行评估后发现,慢性乙型肝炎患者组的pDC丧失了经TLRs对其相应配体发生反应的能力。这些结果提示我们,乙肝病毒通过某种方式抑制了免疫细胞TLR7,9的表达,因TLR7,9功能受损,还使pDC细胞失去了对病原体发生反应的能力,这可能是导致HBV持续感染,肝炎慢性化的原因。


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