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过氧化氢、Aβ(1-42)和Tau蛋白对两原代培养星形胶质细胞的效应对比研究

吕兰海  
【摘要】: 脑老化是人们在享受长寿时不可避免的事件。大量的报道指出,随着年龄的增加,大脑内的神经元数量逐渐减少,而神经胶质细胞的数量和体积逐渐增加,这可能是脑老化的基础。衰老是引起很多疾病的诱因,阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease,AD)就是最常见的一种衰老相关的疾病。目前已经证实,β淀粉样蛋白沉积在细胞外形成的老年斑和过磷酸化的tau蛋白在细胞内形成的神经纤维缠结是AD最主要的病理学特征。 神经胶质细胞是中枢神经系统含量最多的细胞,特别是星形胶质细胞占脑内细胞数量的25%,是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞。星形胶质细胞广泛参与神经系统的许多功能,如调节和维持细胞外环境的稳定,吸收和释放神经递质和神经调质,调节突触传递和神经元刺激性,为神经元提供营养、能量代谢物质和神经递质前体物,参与脑内自由基的捕获,指导发育过程中神经元的迁移,参与神经系统的免疫和炎症反应。目前已知星形胶质细胞,特别是年轻或未成熟的星形胶质细胞具有很好的支持神经元生长的能力。然而,随着衰老进展,星形胶质细胞的这种能力逐渐降低。尤其是成熟的星形胶质细胞已经不能提供神经元再生所必需的表面分子、细胞外基质分子和神经营养因子。 人们通常认为,神经元的丢失是引起衰老性疾病患者记忆力丧失的主要原因。因此,神经元的研究一直是衰老及其相关疾病研究的中心。在大脑中,神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)是正常成年中枢神经系统星形胶质细胞主要的中间纤维蛋白,vimentin作为另一种中间纤维蛋白,其表达水平却很低。当大脑受到缺血、外伤或神经退行性变时,星形胶质细胞的突触就会大量增生,GFAP和vimentin表达上调,这种增生的过程常常伴有许多蛋白表达的改变。 胶质增生常被看作一种对大脑损伤的保护作用,然而过渡增生可直接导致星形胶质细胞死亡。胶质细胞的增生反应在老化过程的作用往往被人们忽视,因为人们普遍认为衰老过程中胶质细胞的激活是次于神经元的老化。Finch(2003)的研究指出,在衰老未出现明显的可诊断病理前,星形胶质细胞就已经被激活。我们最近的研究证实,在正常衰老的SAM R1小鼠大脑海马区星形胶质细胞GFAP表达显著增加的,具有衰老倾向的老年SAM P8小鼠GFAP表达水平明显高于同龄对照SAM R1小鼠表达水平。 目前已知,星形胶质细胞和神经元之间存在广泛的突触联系。神经元激活、释放的神经递质可以刺激星形胶质细胞内钙离子内流增加,激活星形胶质细胞。活化的星形胶质细胞也可以表达表面分子,释放许多亲神经因子和细胞活素。星形胶质细胞释放的这些物质又可以反馈性地调节神经元的递质释放或直接作用于突触后神经元引起抑制或激活效应。衰老过程中星形胶质细胞的过度增生,必然引起胶质细胞对神经元的正常调节功能改变。 正常情况下,β-淀粉样前体蛋白(APP)和tau蛋白主要分在神经元内,在星形胶质细胞也可以低水平表达。然而,Miyazono等(1993)研究指出,在AD和其他神经系统退行性疾病,常可出现tau免疫反应阳性增生的星形胶质细胞。Schultz等(2000)的研究指出,在衰老的狒狒星形胶质细胞GFAP表达水平明显增加,并且伴有tau蛋白的聚积。星形胶质细胞产生的APP和tau蛋白在细胞老化过程中很可能会影响星形胶质细胞的功能。迄今为止,尚未发现APP和tau蛋白对原代培养的星形胶质细胞的研究报道。 衰老加速小鼠(SAM)最初是由Takeda等(1981)年通过对AKR/J系小鼠杂交产生的,是一种衰老加速的小鼠动物模型。Miyazaki报道(2003),目前已有13株SAM小鼠建立,其中9株为衰老倾向的小鼠,4株为衰老阻抗的小鼠。衰老倾向小鼠(SAMP)通常表现为具有较短的生命周期,增加的淀粉样变性,线粒体功能失常,以及学习和记忆能力的不足。而衰老加速阻抗小鼠(SAMR)通常表现出正常衰老的特征。因此,SAM小鼠是研究在衰老过程中星形胶质细胞功能的较理想动物模型。 目前,β-淀粉样蛋白在衰老的星形胶质细胞的研究很少,也无tau蛋白对体外培养的星形胶质细胞的研究报道。本实验我们首先建立了两分别来自SAM R1和P8新生小鼠大脑皮质的原代培养星形胶质细胞,模拟衰老过程中的星形胶质细胞。继而以这两细胞作为实验对象,研究了不同浓度的过氧化氢、Aβ1-42和tau蛋白对不同分化成熟的星形胶质细胞的作用,探讨星形胶质细胞在衰老过程中的功能变化。 第一部分星形胶质细胞的建立及细胞增殖能力检测 目的:建立两分别来自衰老倾向小鼠SAM P8和R1新生鼠大脑皮质星形胶质细胞,并检测两细胞的增殖能力。方法:(1)采用原代培养方法从新生(1-3天)SAMP8和R1小鼠大脑皮质区获得星形胶质细胞,接种于无菌细胞培养瓶,于37℃5%CO_2孵箱培养并观察细胞的生长状况。于第7-8天在200rmp/min转速下振摇纯化细胞8h,弃去悬浮细胞并换新的培养基继续培养,直至进行下一步实验;(2)采用免疫细胞化学检测GFAP蛋白在星形胶质细胞中的表达,并检测获得的两星形胶质细胞的纯度;(3)MTT还原实验检测两细胞的增殖能力。结果:(1)光镜下,接种3天后细胞逐渐展开,伸出突起,但还没有形成生发中心;体外培养5天时,已经出现较多的扁平细胞和多角形星形胶质细胞。7天后,星形胶质细胞开始大量增殖,并形成较多的生发中心。在14-16天时,明显可见细胞出现融合。体外传4代后,一些星形胶质细胞开始失去增殖能力,表现出“上皮样”形态。(2)绝大多数细胞(约95%)呈现强或弱阳性GFAP染色,细胞可呈现星形、单极和多角形等多种形态。(3)MTT实验结果表明,传代接种72小时后,开始进入明显的增殖期,与24小时比具有显著性差异(p<0.05),而后进入指数增长期。至144小时,细胞开始融合、出现接触抑制,细胞增殖开始减慢。两细胞间比较,SAM R1株小鼠细胞在72小时明显快于SAM P8株小鼠细胞,这种趋势一直维持到细胞出现融合。两小鼠星形胶质细胞均有较强的增殖能力。结论:我们首次原代培养了两来自具有不同衰老程度的小鼠(SAMR1和P8)新生鼠大脑皮质星形胶质细胞。SAMR1和P8新生鼠大脑皮质星形胶质细胞在体外培养时可能具有不同的增殖能力。 第二部分过氧化氢对两星形胶质细胞的作用 目的:研究并比较不同浓度的过氧化氢(H_2O_2)对两星形胶质细胞(SAM P8和R1)的作用。方法:不同浓度的过氧化氢(H_2O_2)(0,100,200,400μM)分别处理两细胞1小时或4小时后,扫描电子显微镜(SEM)观察过氧化氢对两星形胶质细胞的形态学影响;MTT实验检测两细胞还原能力;碘化丙啶染色荧光镜下检测细胞存活;末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口标记技术(TUNEL)的染色方法原位检测细胞凋亡;免疫组织化学检测细胞乳酸脱氢酶活性;Western blot检测过氧化氢对星形胶质细胞胶质纤维酸蛋白(GFAP)、超氧化物歧化酶(SOD)及凋亡相关蛋白caspase-3和Bax的表达水平。结果:(1)SEM下显示两胶质细胞通常表现出星形状,并且细胞表面展现出大量短的纤毛,细胞表面可见有长的突起伸展,并且与其他细胞建立联系,这些细胞通常有棒状末端,较多的纤毛和侧突。在低剂量过氧化氢(100μM)处理R1株小鼠细胞时,在1-4小时没有明显的效应。随着过氧化氢浓度的增加(200μM)并且作用较长的时间(4h)时,大约有30%的纤毛丢失,侧突也变短。用更高浓度的过氧化氢(400μM)处理4小时后,绝大多数纤毛消失。相似的形态学改变同样在P8株小鼠培养的细胞中也可见到。随着过氧化氢浓度的增加,纤毛逐渐变少,侧突变少、缩短。两细胞相比,P8株小鼠培养的细胞纤毛的丢失明显比R1株小鼠细胞严重,特别是在200μM处理4小时。细胞破裂后,两细胞各剂量组及其未处理的正常细胞,细胞 内均可见细纤维(微管)和小的球形颗粒。R1和P8两小鼠来源的细胞用低剂量(100μM)过氧化氢处理较长时间(4h)时,可见微管和球形颗粒存在。用高剂量的过氧化氢(400μM)处理较短的时间(1h),可引起球形颗粒物明显增加,然而较高的剂量(200μM)作用较长时间(4b)时,可明显减少球形颗粒物,并且引起微管凝集和增粗。(2)经不同浓度的过氧化氢处理后,两细胞的MTT还原能力与对照相比均显著降低(p<0.05)。以R1对照组细胞MTT还原能作为100%,P8细胞的MTT还原能力仅为81.4±7.4%,具有统计学意义(p<0.05)。(3)碘化丙啶试验表明,两细胞经过氧化氢处理后死亡率随浓度增加而增高,两未加过氧化氢处理细胞组细胞死亡率分别为:R1细胞为11±2.53%,P8细胞为10.6±2.22%。与未用过氧化氢处理的对照组(control)相比,在200μM和400μM浓度时过氧化氢可显著增加细胞死亡(p<0.05)。在200μM浓度时P8株小鼠细胞的死亡率(27.46±2.61%)明显高于对应的R1株小鼠细胞的死亡率(18.1±1.78%)(p<0.05)。(4)随着过氧化氢浓度的增加,在较高的浓度400μM时,P8株小鼠细胞TUNEL原位凋亡率明显高于R1株小鼠细胞(p<0.05)。(5)过氧化氢处理后两细胞(P8和R1)乳酸脱氢酶标记阳性率随着浓度的增加逐渐增加,与未加过氧化氢组相比在较高浓度(400μM)时两细胞均有显著性增加(p<0.05)。在较高浓度(400μM)时P8株小鼠细胞死亡率高于R1株小鼠细胞(p<0.05)。(6)随着过氧化氢处理浓度的增加,P8和R1两小鼠来源的细胞其特异性表达胶质纤维酸蛋白的表达水平具有相似的降低趋势。而且,P8各剂量组胶质纤维酸蛋白表达水平均显著高于R1小鼠来源的细胞组表达水平;在较高的浓度(400μM)时两细胞超氧化物歧化酶(SOD)表达水平显著增加(p<0.05)。P8小鼠细胞表达水平明显高于相应的R1小鼠细胞表达水平(p<0.05);与对照组相比,经400μM过氧化氢处理后caspase-3的表达水平在两细胞均有显著增加(p<0.05)。在400μM时,R1株小鼠细胞caspase-3的表达水平明显低于P8小鼠细胞的表达水平(p<0.05);经逐渐增加浓度的过氧化氢处理后,两细胞Bax的表达水平均有所增加,尤其是R1株小鼠细胞。与相应的对照(不加过氧化氢组)相比,P8株小鼠细胞组间没有统计学差异。用400μM过氧化氢处理后,P8株小鼠细胞Bax的表达水平明显低于R1株小鼠细胞的表达水平(p<0.05)。结论:两分别来自SAM P8和R1新生小鼠大脑皮质区的星形胶质细胞用过氧化氢处理后,两细胞死亡率具有显著性差异。在损伤后,两细胞具有相同的形态学改变如微绒毛和侧突丢失。高浓度过氧化氢(400μM)短时间处理细胞(1小时)能增加细胞的合成;而较高浓度过氧化氢(200μM)长时间处理细胞(4小时)能降低细胞内合成,引起微管聚合。过氧化氢处理后两细胞可以有相似的效应:MTT还原能力和胶质纤维酸蛋白表达下降,碘化丙啶检测细胞死亡增加,TUNEL染色方法原位检测细胞凋亡增加,超氧化物歧化酶、切冬酶-3和Bax表达上调。过氧化氢400μM处理时,P8细胞和R1细胞反应具有显著性差异(p<0.05),表明P8和R1两细胞在对抗氧化应急时可能有不同的后果,并提示在高浓度过氧化氢刺激时能明显减弱P8星形胶质细胞对神经元丢失的保护作用,目前机制尚不清。老化程度不同的星形胶质细胞对过氧化物解毒能力改变在中枢神经系统衰老和衰老相关的发病过程,可能有重要的作用。 第三部分Aβ(1-42)和Tau蛋白对两星形胶质细胞的作用 目的:探讨并比较Aβ(1-42)和tau蛋白单独或联合处理对两星形胶质细胞的作用。方法:用不同浓度的Aβ(1-42)(1μM和5μM)、tau蛋白(100nM)及两者物质的混合物Aβ(1-42)1μM/5μM+tau蛋白(100nM)及不含Aβ和tau蛋白的DMEM/F-12无血清培养基(对照组),分别处理两星形胶质细胞(SAM P8和R1)24小后,用免疫细胞化学分别检测蛋白激酶C(cPKC)、己糖激酶(Hexokinase)、乳酸脱氢酶(LDH)、Aβ前体蛋白(APP)、NMDA受体、GFAP在两细胞的表达,用Western blot分别检测GFAP、乳酸脱氢酶(LDH)、切冬酶-3(caspase-3)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、己糖激酶(Hexokinase,HXK)、蛋白激酶C(cPKC)、Aβ前体蛋白(APP)、S100β蛋白分别在两细胞中的表达。应用激光共聚焦显微镜观察Aβ(1-42)和tau蛋白处理后两细胞GFAP蛋白和微管蛋白(Tubulin)的共表达。结果:(1)cPKC活性检测:与R1细胞相比,体外培养的P8细胞具有较低的cPKC活性。tau蛋白单独或与Aβ(1-42)联合处理24小时后可明显增强P8细胞cPKC活性,与相应的对照比差别显著(p<0.05)。tau100nM能显著增加P8细胞cPKC活性,与相应的R1细胞比差异显著。Aβ单独作用也可增加R1细胞cPKC活性,但与tau蛋白联合作用后无明显效应。(2)HXK活性检测:与R1各组细胞(包括对照组)相比,体外培养的P8细胞均有较低的HXK活性。Aβ和tau蛋白单独处理24h后均可以增高两组细胞HXK活性,并且在Aβ5μM时,P8细胞HXK活性明显低于相应的R1细胞。Aβ和tau蛋白联合处理,可增高P8细胞HXK活性,高剂量Aβ(5μM)与tau蛋白联合处理可降低R1细胞HXK活性。(3)LDH活性检测:与相应的R1细胞比,体外培养的P8细胞均由较低的LDH表达水平(p<0.05)。Aβ(1-42)与tau蛋白单独或联合处理24小时后,均增高两组细胞LDH的表达水平,与相应的对照组比较具有统计学意义(p<0.05)。(4)APP表达水平检测:体外培养的两细胞均可以表达APP蛋白。与相应的R1细胞相比,体外培养的P8细胞具有较低的APP表达水平。Aβ(1-42)和tau蛋白单独和联合处理均可以下调APP表达。特别是Aβ5μM和tau蛋白联合处理可显著降低APP表达水平,与相应的对照差别显著。(5)NMDA受体表达检测:体外培养的SAM R1细胞和P8细胞可以表达NMDA受体。与R1细胞相比,体外培养的P8细胞具有较低的NMDA受体表达水平。Aβ(1-42)和tau蛋白单独和联合作用时,均可以增加P8细胞NMDA受体表达水平,并且tau蛋白单独或与Aβ(1-42)联合处理时显著高于相应的对照细胞。而在相应的R1细胞,Aβ(1-42)单独作用可以增加NMDA受体表达水平,但tau蛋白单独或与Aβ(1-42)联合 处理时降低NMDA受体表达水平。(6)切冬酶-3表达检测:与相应的R1细胞比,体外培养的P8细胞具有较低的caspase-3的表达水平。Aβ(1-42)与tau蛋白单独或联合处理均可以增加R1细胞caspase-3的表达水平,特别是在tau蛋白100nM单独或与Aβ(1-42)共处理时,可显著增加caspase-3的表达。Aβ(1-42)与tau蛋白单独或联合处理也可以增加P8细胞caspase-3的表达水平。与相应的R1细胞比,P8细胞在tau蛋白100nM单独或与Aβ(1-42)共处理时均有较低的caspase-3的表达。(7)S100β蛋白表达检测:与相应的R1细胞比,体外培养的P8细胞在Aβ(1-42)和tau蛋白处理前后均有较低的S100β蛋白表达水平(p<0.05)。Aβ(1-42)和tau蛋白单独或联合处理后R1细胞S100β蛋白表达水平均显著增加,与相应的对照比差别显著。Aβ(1-42)和tau蛋白单独作用均可以显著降低P8细胞S100β蛋白表达水平,但两者共处理时却可以显著增加S100β蛋白表达水平(p<0.05)。(8)微管蛋白(Tubulin)和胶质纤维酸蛋白(GFAP)共表达检测:Aβ(1-42)和tau蛋白单独或联合处理后均可不同程度上调两细胞GFAP表达,特别是在高浓度Aβ单独或联合与tau共作用时与相应的对照比差别显著(p<0.05)。与相应的R1细胞相比,tau蛋白单独处理或与Aβ(1-42)联合作用后P8细胞均具有较低的GFAP表达水平。应用激光共聚焦显微镜观察Aβ(1-42)和tau蛋白处理细胞后,可见Aβ(1-42)单独或与tau蛋白共处理使两星形胶质细胞形态明显受损,细胞呈现出破碎现象。而tau蛋白处理过的细胞虽然也可以影响胶质纤维酸蛋白和微管蛋白的表达,但却不影响细胞的形态学表形。结论:首次应用Aβ(1-42)和tau蛋白对两不同分化成度的细胞(SAMR1和P8)比较研究,发现Aβ(1-42)与tau蛋白对两细胞(SAM R1和P8)的cPKC、HXK、LDH、APP、NMDA receptor、Caspase-3、S100β和GFAP等表达能产生影响,并且在两细胞可产生不同后果,为研究衰老过程中星形胶质细胞的功能改变提供了依据。


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