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低频率电刺激深部脑区对杏仁核电点燃癫痫的作用

王爽  
【摘要】: 不少癫痫患者对抗癫痫药物不敏感而成为难治性癫痫。在众多癫痫类型中,颞叶癫痫是临床最常见的成人癫痫。而难治性癫痫在颞叶癫痫类型中发病率非常高。目前的药物治疗和手术治疗颞叶癫痫的效果还远不理想。深部脑刺激(DBS)是近年发展起来的控制难治性癫痫的新方法。然而DBS治疗癫痫的研究通常采用高频率刺激方式,长期高频率的电刺激可能会损伤刺激靶点,导致神经元死亡并干扰刺激靶点本身正常的生理功能。高频率的电刺激还有“点燃”效应,可能诱发出新的癫痫灶。 另一方面,低频率刺激(LFS,1-3赫兹)也有抗癫痫作用。LFS作用于点燃灶点对电点燃癫痫模型中的痫性活动能产生明显和持久的抑制作用;一些临床研究也发现给予癫痫灶点LFS能减少难治性癫痫患者的癫痫发作次数。LFS安全可靠,无高频率刺激的强直特性,几乎不会诱发新的癫痫灶。我们以往的研究首次发现低频率电刺激(1Hz)中央区梨状皮质能显著抑制大鼠杏仁核电点燃癫痫的形成和发作过程,这强烈提示着LFS作用于癫痫灶点以外的结构也可能成为有效预防和治疗癫痫的手段。然而,LFS作用于中央区梨状皮质和癫痫灶点以外的脑区是否也具有抗癫痫作用还不清楚。 小脑顶核(FN)参与调节癫痫易感性和大脑兴奋性。FN是丘脑以外同样具有弥散投射特点的核团。它与丘脑(如丘脑背内侧核、束旁核、中央内侧核)、海马、基底外侧杏仁核,以及颞叶皮质等脑区存在着密切的纤维联系。因此,本课题探讨了低频率电刺激FN对颞叶癫痫的代表模型——杏仁核电点燃癫痫的作用。 第一部分.低频率电刺激FN对大鼠杏仁核电点燃过程的作用 每日给予动物杏仁核点燃刺激(1秒,1毫秒波宽,100-300微安,60赫兹)后,立即给予同侧FN 1赫兹的LFS(15分钟,0.1毫秒波宽,100微安)能显著抑制点燃过程中癫痫发作级别和后放电持续时间的进展,然而3赫兹的刺激电流没有这样的抑制作用;1赫兹或3赫兹的电流刺激对侧FN对点燃过程均无抑制作用。有趣的是,延迟给予(在后放电消失后给予而非点燃刺激结束后立即给予)同侧FN频率为1赫兹的LFS反而加速了点燃进程。另外化学损毁FN可使低频率刺激同侧FN的抗致痫作用消失。高频率刺激(50赫兹)FN会升高血压,增快心率,相反低频率刺激FN对各项生理指标均无显著影响。我们的结果表明低频率刺激FN能安全有效的抑制大鼠杏仁核电点燃进程,并且该抗致痫作用依赖于刺激频率及刺激给予的时间。此外,低频率电刺激FN的作用是通过FN的神经元介导的。 第二部分.低频率电刺激FN的抗致痫作用所涉及的相关神经通路 FN与脑干前庭核(VN)、丘脑中央内侧核(VM)、丘脑束旁核(PF),以及海马(HP)等部位有直接纤维联系。本部分实验旨在阐明FN到这些脑区的神经投射是否参与了低频率电刺激FN的抗致痫作用。首先使用鹅膏蕈氨酸在不同动物中分别损毁双侧VN、VM、PF、背侧海马(DHP)、腹侧海马(VHP),同时将磷酸缓冲液注射到这些脑区作为假损毁对照组。10天后动物接受杏仁核电点燃(参数同第一部分),点燃刺激后立即给予同侧FN低频率电刺激(15分钟,0.1毫秒波宽,100微安,1赫兹)。损毁双侧VN、PF、VM或DHP对低频率刺激FN的抗致痫作用没有显著作用,相反损毁VHP显著逆转了低频率电刺激FN的抗致痫作用。我们的初步结果表明FN-VHP通路参与了低频率电刺激FN的抗致痫作用。 第三部分.电刺激丘脑背内侧核对杏仁核电点燃癫痫以及其它癫痫模型的作用 丘脑背内侧核(MD)与FN有密切的纤维联系。但是由于抑制MD的功能本身会抑制边缘系统癫痫发作,因此通过损毁MD来评价FN-MD通路是否参与了低频率电刺激并不合适。本部分实验观察直接刺激MD对杏仁核电点燃癫痫以及其它癫痫模型的作用。使用低频率刺激(15分钟,1毫秒波宽,100微安,1赫兹)或高频率刺激(5分钟,1毫秒波宽,100-200微安,100赫兹)MD对杏仁核点燃过程中的痫性发作级别和后放电持续时间均没有显著影响。在一些动物中高频率刺激MD产生了异常行为,并且强度为630±61微安(500-850微安,n=5)大小的高频率电流刺激MD会诱发后放电。相反使用1赫兹的电流刺激MD则没有这样的不良反应。高频率或低频率刺激MD对最大电休克模型中的痫性发作级别,前、后肢伸直时间均无显著影响。双侧或者单侧高频率刺激MD在戊四唑诱发的全面性癫痫中模型能够降低痫性发作级别,减少发作次数并缩短痫性发作持续时间;但低频率刺激MD则没有这样的抑制作用。本部分研究发现低频率电刺激MD对杏仁核电点燃癫痫无显著影响,该结果并不支持FN-MD通路参与了低频率电刺激FN的抗致痫作用。研究还提示LFS对癫痫的作用具有脑区依赖性。另外,高频率刺激MD能够抑制皮层源性的全面性癫痫发作,但不能抑制颞叶癫痫发作。 总之,本课题发现低频率电刺激FN能安全有效的抑制杏仁核电点燃癫痫的进展;这种抗致痫作用依赖于刺激频率和刺激给予的时间。低频率电刺激FN的抗致痫作用是由FN的神经元所介导的,同时FN-VHP通路参与了低频率电刺激FN的抗致痫作用。低频率电刺激MD对杏仁核电点燃癫痫没有显著作用。因此,低频率电刺激深部脑区对癫痫的作用有着刺激靶点依赖性。我们的发现提示LFS作用于边缘系统以外的脑区也能控制颞叶癫痫发作,该发现为DBS治疗癫痫提供了新的思路,特别对DBS应用于癫痫灶点难定位,或多灶点的颞叶癫痫治疗具有一定的意义。


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