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含有聚(N-异丙基丙烯酰胺—共-N,N二甲基丙烯酰胺)链段的两亲共聚膦腈胶束载药系统的研究

吴晓丽  
【摘要】: 实验参考先前合成两亲性聚膦腈接枝共聚物的方法,使用三氯化铝作为催化剂,聚(二氯代膦腈)通过热开环反应聚合,通过两步亲核取代反应,合成了以聚膦腈为骨架,聚(N-异丙基丙烯酰胺-共-N,N-二甲基丙烯酰胺)即Poly(NIPAm-co-DMAA)为亲水链段,甘氨酸乙酯(GlyEt)为疏水链段的两亲性接枝共聚物。通过改变Poly(NIPAm-co-DMAA)和GlyEt的投料比,实验合成了三个具有不同亲疏水组成的两亲性聚膦腈接枝共聚物(Poly(NIPAm-co-DMAA)/GlyEt-PPPs)(缩写PNDGPs)。采用红外光谱和~1H-NMR分别对合成的聚合物进行结构表征。结合~1H-NMR结果测定两亲性接枝聚膦腈最终的亲疏水组成(Poly(NIPAm-co-DMAA):GlyEt)分别为5.78:4.22,2.22:7.78和1.42:8.58,分别对应于PNDGP-1,PNDGP-2和PNDGP-3。实验采用芘荧光探针法、动态光散射仪(DLS)和帕尔帖温度控制器研究了该系列共聚物的在水中的自组装情况。芘荧光探针法测得的共聚物的最低临界胶束浓度(CMC)分别为:0.281,0.178,0.035g/L,对于不同GlyEt取代的共聚物,其CMC随着疏水链段GlyEt比例的增大而降低。粒径测定结果表明,该系列共聚物在水中自组装形成的胶束粒子粒径呈单分布状态,范围在20-50nm内,帕尔帖温度控制器测定低溶液相变温度(LCST)显示所有的聚合物的LCST均大于37℃。 利用上述合成的两亲性聚膦腈接枝共聚物为聚合物材料,阿霉素为模型药物,分别采用透析法和O/W乳化法制备阿霉素胶束。实验对透析法和乳化法均进行了单因素考察。实验结果显示,随着投药量的增加,聚合物载药量也增加,但是到达一定比例后突然降低。乳化法和透析法制备的胶束均呈现相同的趋势。此外透析法中初始含水量对载药量及粒径均有较大影响,表现为初始含水量越高,载药量和包封率越低,但粒径也越小。两种方法制备中载药量和包封率都与聚合物水溶液浓度有关。实验结合动态光散射仪(DLS)、透射电镜(TEM)原子力显微镜(AFM)对载药聚合物胶束的形态以及粒径分布进行了考察。结果显示,载药过程使聚合物胶束的粒径增大,而且随着载药量的增加,粒径增大明显。载药过程增加了胶束的稳定性,TEM和AFM观察都呈分散较好的球状胶束。 本课题还对阿霉素聚合物胶束的体外释放特征进行了考察。分别选取不同pH(5.5,6.5,7.4)的磷酸缓冲盐溶液作为释放介质考察载药胶束在不同pH环境下的释放特征,并且对不同载药量的胶束体外释放特征进行了考察。结果表明,载药聚合物胶束在体外的释放具有pH依赖性,表现为较低pH情况下,聚合物胶束内部的阿霉素快速释放,而且较为完全;随着pH的升高,累积释放百分率逐渐降低。这是由于在低pH下,内核中疏水性的阿霉素发生解离,很大程度的提高了溶解度,促进了阿霉素进一步的释放。对于抗肿瘤给药体系,这种pH敏感特性能够使药物更好地在肿瘤组织释放,发挥肿瘤抑制作用,而降低对正常细胞跟组织的毒副作用。实验还考察了高低不同载药量的阿霉素聚合物胶束在pH 7.4和pH 5.5下的释放,结果显示48 h内低载药量的阿霉素胶束累积释放百分率较高,而高载药量的阿霉素胶束累积释放较少。不同亲疏水组成的聚合物材料制备得到的载药胶束体外释放有略微的差别,在pH 5.5条件下,主要表现为:疏水性片段含量较高的PNDGP-3制备得到的阿霉素胶束较PNDGP-2制备得到的阿霉素胶束释放缓慢。 实验考察了两亲性聚膦腈接枝共聚物对Hela细胞和HepG2细胞生长的影响,结果表明不同浓度的PNDGP-3与细胞作用24h和48 h后均没有表现出细胞生长抑制,细胞生长率均在90%以上。结果表明该系列两亲性接枝共聚物生物相容性好,对细胞生长没有影响。体外细胞毒性的实验结果表明,经过透析法将阿霉素包封在聚合物胶束后,阿霉素胶束仍然具有与游离药物阿霉素基本相当的体外细胞毒性,前者的IC50稍大于后者,这是由于胶束的释药过程缓慢以及入核时间较长引起的。Hela细胞以及HepG2的细胞毒性实验结果都表明,游离阿霉素和载药胶束的细胞毒性都随着作用时间的延长而增加,即具有时间依赖性。 实验利用激光共聚焦显微镜观察了两种肿瘤细胞摄取阿霉素的情况。结果表明在0.5h时游离阿霉素基本进入细胞核,而两种载药胶束的细胞核的药物浓度很低,到了4h载药胶束中的CLSM图中药物基本进核,说明胶束的入胞过程是通过内吞机制。 大鼠体内药动学实验表明胶束能明显延长阿霉素的半衰期,能明显增加AUC,具有长循环能力。


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