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大鼠肝脏缺血再灌注损伤及缺血预处理对缺血肝脏损伤保护和再生作用及其机制研究

金丽明  
【摘要】: 研究目的: 肝缺血再灌注损伤是指肝脏组织细胞缺血损伤后,在恢复其血液灌流时导致组织损伤进一步加重的现象。在肝脏外科和肝脏移植过程中都不可避免的要遇到这种损伤。目前为止,肝脏移植物失功和小肝综合征仍然是移植医生所面临的两大难题,其发生和发展又和肝脏缺血再灌注损伤的关系极为密切。肝脏缺血再灌注损伤不仅是导致早期移植物失功的最常见原因之一,而且也是影响肝移植术后移植物长期存活的危险因素。在活体肝移植和其他部分肝移植中,由于供肝体积相对较小,因而对移植过程中的缺血再灌注损伤的抵御能力较弱,加上缺血再灌注损伤同时对肝脏的再生的抑制作用,这些不利因素无疑增加了移植物功能不足的风险。肝脏缺血预处理作为一种简单的手术干预手段,已经陆续在应用在不同器官的保护中显示出良好的应用前景。缺血预处理是一种在器官遭受较长时间的缺血前,预先给予一个或者多个短暂的缺血和再灌注过程,这个过程可通过一系列的内源性保护机制对缺血器官进行保护。近年来,缺血预处理促进细胞再生功能开始倍受关注,但这种简单的措施能否在活体肝脏移植中能充当器官保护和促进肝脏再生作用,仍然缺乏基础研究和临床的证据支持,为了进一步了解其中的作用和机制,我们首先将这种实验设计在肝脏缺血和切除模型中进行验证。 研究方法: 建立70%肝脏热缺血模型和50%肝脏缺血并肝切除模型在不同再灌注时间段内观察肝脏缺血预处理对肝脏的损伤程度(血清学指标、组织学评分、凋亡指数的评价)、炎性反应程度(粘附分子,ICAM-1,髓过氧化物酶,MPO)、氧自由基产量、肝脏微循环以及肝脏再生指标(肿瘤坏死因子-α,TNF-α,白细胞介素-6,IL-6,细胞增殖核抗原,PCNA),同时也对丝裂原蛋白激酶通路蛋白(MAPKs)进行评价。选用的方法HE染色,ELISA技术、免疫组织化学检测、Real time PCR、Western blot以及活体荧光显微镜技术等手段。 研究结果: 大鼠肝脏在经受热缺血后肝脏酶学指标显著增高、炎性反应明显增强、白细胞浸润程度增高、窦内皮细胞凋亡和肝脏坏死区域增加、明显的肝脏再生损伤;大鼠肝脏在缺血再灌注损伤时,粘附分子在蛋白质水平表达明显增高;并进一步介导白细胞和内皮细胞间的粘附反应,导致肝脏微循环紊乱,造成肝功能受损。而肝脏缺血预处理减轻了肝脏炎症反应、减少白细胞浸润、减少肝脏窦内皮细胞凋亡,改善肝脏微循环,促进肝脏细胞的再生。 研究结论: 肝脏窦内皮细胞和枯否细胞和肝细胞相比更容易遭受肝脏的热缺血损伤;肝脏缺血预处理能对肝脏缺血损伤的保护作用可能与抑制氧自由基释放及通过各自不同的信号传导通路下调了粘附分子的表达,导致炎性细胞和肝窦内皮细胞间的粘附作用减弱,从而改善了缺血再灌注后肝脏微循环障碍有关;肝脏缺血预处理能够增强缺血肝脏再生作用,可能和较低水平的TNF-α表达后诱导的JNK的磷酸化,从而促使细胞循环的发生,促肝脏的再生。


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