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BZYX改善啮齿类动物记忆损伤并保护H_2O_2诱导的PC12细胞损伤

张晶  
【摘要】: 目的BZYX是从一系列茚酮类衍生物中筛选得到的具有双结合位点的新型胆碱酯酶抑制剂。本研究通过考察该化合物拮抗胆碱酯酶活性、增强记忆损伤模型动物的认知能力以及对神经细胞的保护作用,系统评价BZYX对Alzheimer病的疗效,为其临床试验提供药效学依据。 方法应用改良的Ellman's assay检测BZYX与其他四种已上市的胆碱酯酶抑制剂的酶抑制活性。应用腹腔注射氢溴酸东莨菪碱、皮下注射亚硝酸钠和灌胃给予40%乙醇分别造成啮齿类动物学习记忆获得障碍、记忆巩固障碍和记忆再现障碍。小鼠被动回避试验和大鼠八臂迷宫试验分别检测BZYX增强啮齿类动物认知能力的作用。BZYX的保护作用在大鼠髓质嗜铬瘤细胞PC12上进行。MTT assay检测不同浓度BZYX下400μM过氧化氢(H_2O_2)处理后PC12细胞的存活率,同时,采用Annexin V-FITC/Propidium iodide(PI)凋亡试剂盒和流式细胞术检测不同条件下PC12细胞凋亡情况。JC-1染色和DCFH-DA染色分别检测线粒体膜电位(ΔΨm)和ROS含量的变化。Western Blotting检测凋亡相关蛋白表达量的变化。 结果Ellman's实验结果显示,BZYX能有效地抑制乙酰胆碱酯酶的活性,IC_(50)BZYX:0.058±0.022μM;多奈哌齐:0.019±0.004μM;利伐斯的明:3.81±2.81μM;加兰他敏:3.01±1.85μM;哈伯因:0.053±0.016μM。同时,BZYX较其它上市药物对胆碱酯酶具有更好的选择性,对乙酰胆碱酯酶的选择性高于丁酰胆碱酯酶4426倍。小鼠被动回避实验和大鼠八臂迷宫实验结果显示,BZYX对东莨菪碱、亚硝酸钠、乙醇所致的动物学习记忆获得、巩固和再现障碍有很好的逆转作用,效果与多奈哌齐和利伐斯的明相当。BZYX能有效地对抗400μM H_2O_2所致的PC12细胞损伤。细胞形态学显示,400μM H_2O_2处理后PC12细胞数量明显减少,大部分细胞突触消失并呈圆形,有些细胞破裂成细胞碎片。0.1和1.0μMBZYX能明显改善细胞的状态。MTT实验结果表明,400μM H_2O_2能显著地降低PC12细胞的存活率(40%),0.1、0.5和1.0μM BZYX能有效地增加细胞存活率(83.2±3.7%,79.1±2.3%和89.6±3.4%),并呈剂量依赖性。Annexin V-FITC细胞凋亡检测和流式细胞术显示出与MTT法相同的结果。JC-1染色结果显示,0.1和1.0μM BZYX显著地逆转H_2O_2导致的细胞内线粒体膜电位的下降。DCFH-DA染色结果表明,400μM H_2O_2处理PC12细胞1 h,能增加细胞平均绿色荧光强度2.4倍。0.1和1.0μM BZYX能显著减少ROS的生成。Western Blotting结果显示,BZYX预处理组能上调procaspase 3和xIAP蛋白的表达,下调磷酸化JNK、p53的蛋白表达和caspase 3的裂解。 结论以上结果验证了BZYX对东莨菪碱、亚硝酸钠、乙醇所致的动物学习记忆获得、巩固和再现障碍有很好的改善作用。同时,BZYX对H_2O_2引起PC12细胞的损伤具有保护作用,这种保护作用可能通过Bcl-2家族和MAPK家族蛋白介导的线粒体途径实现的。


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